Delgocitinib（地尔硫替尼布/德戈替尼）乳膏治疗中重度慢性手部湿疹（Chronic Hand Eczema, CHE）青少年患者（DELTA TEEN）：一项多中心、双盲、III期随机对照试验

《The Lancet Child & Adolescent Health》：Delgocitinib cream for adolescents with moderate to severe chronic hand eczema (DELTA TEEN): a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial

　　

摘要 背景：慢性手部湿疹（Chronic Hand Eczema, CHE）是一种多因素炎症性皮肤病，伴瘙痒、疼痛及显著的生理与心理负担。Delgocitinib乳膏（2%，20 mg/g）为一种外用非类固醇泛Janus激酶（pan-Janus kinase, pan-JAK）抑制剂，已在成人中获批治疗中重度慢性手部湿疹。研究人员旨在评估Delgocitinib乳膏在12–17岁中重度慢性手部湿疹青少年患者中的疗效与安全性。 方法：DELTA TEEN为一项双盲、赋形剂对照、多中心、III期随机对照试验，于澳大利亚、比利时、加拿大、法国、波兰、西班牙及英国共29个研究中心开展。中重度慢性手部湿疹青少年患者（12–17岁）通过交互式应答系统按3:1比例随机分配至Delgocitinib乳膏组或赋形剂乳膏组，每日两次外用，疗程16周。主要终点为第16周慢性手部湿疹研究者总体评估（Investigator's Global Assessment for Chronic Hand Eczema, IGA-CHE）治疗成功，定义为IGA-CHE评分为0或1分（清除或几乎清除）且较基线改善≥2级。疗效分析基于所有随机入组并接受试验用药的患者，安全性分析基于所有暴露患者。试验注册于ClinicalTrials.gov（NCT05355818），已完成。 结果：DELTA TEEN于2022年7月14日至2024年12月17日进行。共入组98例患者（女性58例[59%]，男性40例[41%]；白人89例[91%]），Delgocitinib乳膏组74例，赋形剂组24例。主要终点方面，Delgocitinib乳膏组74例中47例（64%）达IGA-CHE治疗成功，赋形剂组24例中7例（29%）达成功（差异37.9%；95%可信区间[Credibility Interval, CrI] 13.5–58.2）。Delgocitinib乳膏组37例（50%）发生不良事件，赋形剂组8例（33%）；Delgocitinib乳膏组所有不良事件均为轻或中度，两组均未报告严重不良事件。 解读：Delgocitinib乳膏疗效优于赋形剂，且16周内耐受良好。结果支持Delgocitinib乳膏可作为中重度慢性手部湿疹青少年患者的治疗选择。 资助：LEO Pharma。

论文解读：Delgocitinib乳膏治疗中重度慢性手部湿疹青少年患者——DELTA TEEN III期随机对照试验

研究背景

慢性手部湿疹（Chronic Hand Eczema, CHE）是累及手及腕部的多因素、异质性慢性炎症性皮肤病，病程持续超过3个月或1年内复发≥2次。CHE可致持续性瘙痒、疼痛、睡眠障碍、心理痛苦（抑郁、焦虑及社会污名感）及手部功能受损，严重影响患者生活质量。青少年慢性手部湿疹1年患病率约5.2%–10.0%，终身患病率6.5%–13.3%，但目前尚无针对青少年CHE的特异性诊疗指南，亦无专门获批适应症的药物。一线治疗为外用糖皮质激素（Topical Corticosteroids, TCS），长期应用可致皮肤萎缩、干扰屏障修复，青少年皮肤菲薄更易发生不良反应；其他可选药物如外用钙调神经磷酸酶抑制剂、口服激素、环孢素、甲氨蝶呤及阿利维A酸（alitretinoin）或缺乏CHE循证证据，或存在安全性顾虑及超说明书用药问题，因此存在未满足的临床需求。Delgocitinib是一种新型非类固醇泛Janus激酶（pan-Janus kinase, pan-JAK；抑制JAK1/JAK2/JAK3/TYK2）抑制剂外用乳膏（2%，20 mg/g），通过阻断JAK依赖细胞因子信号传导抑制CHE相关炎症反应，已在成人中证实疗效与安全性并于全球37余国获批。本研究（DELTA TEEN）首次在12–17岁中重度CHE青少年人群中评估Delgocitinib乳膏的疗效与安全性。

研究方法概要

研究人员开展了一项多中心、双盲、赋形剂对照、III期随机对照试验（RCT），于澳、比、加、法、波、西、英共29个研究中心纳入12–17岁基线IGA-CHE评分3分（中度）或4分（重度）、既往TCS反应不佳或不适合TCS治疗的CHE患者，按3:1经交互式应答系统（Interactive Response Technology, IRT）分层（按基线IGA-CHE 3 vs 4）随机予Delgocitinib乳膏20 mg/g或赋形剂乳膏，每日两次薄层涂抹清洁干燥患部共16周，允许使用润肤剂但要求距用药±2小时内不用。主要终点为第16周IGA-CHE治疗成功（IGA-CHE=0或1且较基线降≥2级）。关键次要终点含第16周手部湿疹严重程度指数（Hand Eczema Severity Index, HECSI）较基线改善≥90%（HECSI-90），手部湿疹症状日记（Hand Eczema Symptom Diary, HESD）瘙痒、疼痛及总分较基线每周平均降低≥4分（基线≥4分者），儿童皮肤病生活质量指数（Children's Dermatology Life Quality Index, CDLQI）变化等。疗效采用贝叶斯框架结合成人DELTA 1/2历史数据的Meta-Analytic-Predictive（MAP）先验分析，并以频率法Logistic回归作敏感性验证；安全性基于不良事件（Adverse Event, AE）按MedDRA v24.0编码、生命体征、实验室检查、心电图及局部耐受性评估。分析人群为全分析集（Full Analysis Set, FAS）及安全分析集（Safety Analysis Set, SAS）。

研究结果

受试者流程与基线特征

2022年7月至2024年12月筛选后随机98例（Delgocitinib组n=74，赋形剂组n=24），全部纳入FAS与SAS。Delgocitinib组71例（96%）、赋形剂组21例（88%）完成治疗。两组基线均衡：平均年龄约14.6岁，女59%，白人91%，最常见亚型为特应性手部湿疹（66%），基线IGA-CHE中度占76%、重度24%，HECSI均值约70–76，HESD瘙痒/疼痛评分均值≥5。结论：入组人群代表典型中重度青少年CHE，组间可比。

疗效——主要终点与关键次要终点

第16周IGA-CHE治疗成功率Delgocitinib组为47/74（64%）vs赋形剂组7/24（29%），治疗差异37.9%（95% CrI 13.5–58.2；后验概率0.999），达预设优效性。关键次要终点均显示优效：HECSI-90为53/74（72%）vs 9/24（38%），差异36.4%（95% CrI 12.3–59.9）；HESD瘙痒评分降幅≥4分（基线≥4）为35/54（65%）vs 7/19（37%），差异31.7%（95% CrI 5.6–51.1）；HESD疼痛降幅≥4分为31/49（63%）vs 5/15（33%），差异31.2%（95% CrI 8.7–49.4）；HESD总分降幅≥4分为30/54（56%）vs 5/16（31%），差异25.1%（95% CrI 3.9–42.3）。此外CDLQI较基线LS均值变化Delgitinib组–5.6 vs赋形剂组–2.9（名义p=0.0038）。结论：Delgocitinib乳膏在医生评估疾病严重度、皮损改善程度及患者自评瘙痒、疼痛、生活质量各方面均显著优于赋形剂。

安全性

Delgocitinib组37例（50%）报告AE（共77件，298.88件/100患者年[Patient-Years of Observation, PYO]），赋形剂组8例（33%，19件，232.33件/100 PYO）；率比1.29（95% CI 0.78–2.13）。Delgocitinib组所有AE均为轻（32例）或中（13例）度，无严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）或死亡；赋形剂组3例报告重度AE（均非SAE）。认为可能/很可能相关的AE Delgocitinib组2例（3%）vs赋形剂组2例（8%）。导致停药AE各2例（Delgocitinib组为粉螨皮炎及局部感染，后者主因为无效）。最常见AE为鼻咽炎（10例vs4例）及上呼吸道感染（5例vs0），组间无特殊安全信号；无预设特别关注AE（如疱疹性湿疹）。局部耐受性好，无非预期接触性皮炎。结论：16周Delgocitinib乳膏在青少年中安全性与耐受性良好，未见新的安全警示。

讨论与结论

本研究为首个针对中重度慢性手部湿疹青少年的III期RCT，证实每日两次外用Delgocitinib乳膏（2%，20 mg/g）治疗16周，在主要终点IGA-CHE治疗成功及所有关键次要终点（HECSI-90、HESD瘙痒/疼痛/总分改善、CDLQI生活质量提升）上均显著优于赋形剂，且早至第1周即可观察到瘙痒改善趋势；治疗期间耐受良好，无SAE，AE以轻度常见感染为主，与成人安全性谱一致。鉴于成人长期（52周）扩展研究安全性与16周一致，可合理外推至青少年长期应用前景。局限性含肤色多样性不足、3:1随机致赋形剂组样本小（通过贝叶斯MAP先验结合成人数据解决）、观察期仅16周。结果填补了青少年CHE循证治疗空白，为首个非类固醇外用pan-JAK抑制剂在青少年CHE人群提供确证证据，支持其作为中重度CHE青少年患者的有效、耐受的治疗新选择。

原文结论翻译：

Delgocitinib乳膏较赋形剂乳膏显示出更优疗效，且在16周治疗期间耐受良好。结果支持Delgocitinib乳膏作为中重度慢性手部湿疹青少年患者的治疗选择。