抗骨质疏松药物对骨折愈合及结局的影响：一项系统评价与荟萃分析

《The Lancet Healthy Longevity》：The effects of anti-osteoporotic medication on fracture healing and outcomes: a systematic review and meta-analysis

　　

摘要 背景：双膦酸盐（Bisphosphonates）和特立帕肽（Teriparatide）常用于骨质疏松症的管理及降低骨折风险。然而，它们对骨折愈合的影响一直存在争议，人们担心这些药物的抗骨吸收作用可能会损害骨重塑并延迟骨愈合。本系统评价和荟萃分析旨在评估抗骨质疏松药物对成人急性骨折的骨折愈合、临床结局、并发症及患者报告结局指标的影响。 方法：研究人员检索了 MEDLINE（1946年至2025年9月24日）、Embase（1974年至2025年9月26日）、Cochrane Library（1946年至2025年9月26日）、Web of Science（1900年至2025年9月26日）和 Scopus（2000年至2025年9月26日）中涉及18岁及以上骨折患者且开始或持续使用抗骨质疏松药物的随机对照试验。纳入的研究至少比较了一种抗骨质疏松药物与另一种抗骨质疏松药物或安慰剂的效果。各研究共有的结局指标包括骨折不愈合和延迟愈合率、并发症、骨折愈合总时间及视觉模拟疼痛评分。研究人员进行了χ2、τ2和I2检验以评估异质性。对于I2值为50%或更高的情况，考虑进行亚组分析；若无法进行亚组分析，则采用随机效应模型。对于I2值低于50%的情况，采用固定效应模型。计算风险比（RRs）和均数差及其95%置信区间（CIs）。若结局测量指标之间存在显著异质性，则使用标准化均数差。本评价已在PROSPERO注册（CRD42021230018）。 结果：研究人员确定了28项试验，共报告了5085例患者（3513例[69.1%]女性和1090例[21.4%]男性；482例[9.5%]患者的性别未报告）纳入系统评价，其中12项试验适合进行荟萃分析。从合并的荟萃分析来看，接受双膦酸盐治疗组与对照组在愈合时间（标准化均数差0.39，95% CI -0.65至1.42；Z=0.73；p=0.47）、延迟愈合（RR 1.24，95% CI 0.82至1.89；Z=1.01；p=0.31）或不愈合率（0.71，0.14至3.72；Z=0.40；p=0.69）方面未发现统计学显著差异。合并分析显示，与使用对照组的受试者相比，使用特立帕肽的受试者愈合时间显著缩短（均数差-3.03，95% CI -3.61至-2.45；Z=10.32；p<0.0001）。接受特立帕肽治疗的患者与对照组患者在延迟愈合率（RR 0.72，95% CI 0.18至2.84；Z=0.48；p=0.63）和髋关节放射学愈合评分（RUSH）（均数差0.58，95% CI -0.46至1.62；Z=1.10；p=0.27）方面无显著差异。 解释：基于这些分析，双膦酸盐治疗似乎不影响骨折愈合的时间或比率。特立帕肽似乎不会延迟愈合，并且可能缩短骨质疏松性骨折的愈合时间，尽管这需要进一步的前瞻性证据。异质性的报告和药物剂型及剂量的差异限制了对其他变量的比较。建议在该领域进行标准化报告。

论文解读

研究背景与意义

骨质疏松症的特征是骨量低导致骨骼脆弱，这会增加因低能量创伤而发生脆性骨折的风险，例如髋部骨折、桡骨远端骨折和肱骨近端骨折，这些骨折可能与死亡率增加有关。初次受伤后1年内发生第二次脆性骨折的风险约为4.3%，这与死亡率的进一步增加相关。这种风险的增加与原发性骨折部位无关，这表明预防脆性骨折至关重要。目前有几种类型的抗骨质疏松药物，其中双膦酸盐被广泛用作预防脆性骨折的一线疗法，其通过抑制破骨细胞骨吸收发挥作用。甲状旁腺激素类似物构成另一类抗骨质疏松药物，这些药物可同时刺激破骨细胞和成骨细胞。鉴于大多数抗骨质疏松药物通过改变破骨细胞和成骨细胞的功能来发挥作用，人们担心这些药物可能会阻碍骨折愈合。如果得到证实，这种影响可能会影响对骨折时正在服用这些药物的患者的临床决策。此外，这种影响还可能影响关于在骨折后期间何时开始此类药物进行二级预防的决策。尽管骨折经常发生在可能或未曾服用抗骨质疏松药物的骨质疏松症患者身上，但在降低后续骨折风险与对骨折愈合的潜在负面影响之间取得平衡仍存在争议。早期使用抗骨质疏松药物治疗是否对骨折愈合和临床结局有利或有害，目前尚无定论。2021年英国主导的优先事项设定工作强调，需要强有力的数据来改善骨折后的骨骼健康，以促进愈合并预防未来的骨折。因此，开展此项研究具有重要的临床指导意义。

关键技术方法

研究人员系统地检索了五个电子数据库，包括 MEDLINE、Embase、Cochrane Library、Web of Science 和 Scopus。根据 PRISMA 框架制定了纳排标准，纳入标准为评估骨折愈合并比较一种抗骨质疏松药物与另一种抗骨质疏松药物或安慰剂的随机对照试验。抗骨质疏松药物包括双膦酸盐、特立帕肽、阿巴洛帕肽、罗莫佐单抗和地舒单抗，安慰剂或对照组类别包括钙和/或维生素D制剂。使用Cochrane随机试验偏倚风险工具2（Cochrane ROB 2）评估研究的偏倚风险。结局指标包括骨折愈合时间、骨折不愈合和延迟愈合率、并发症、视觉模拟疼痛评分。统计方法上，研究人员进行了χ2、τ2和I2检验以评估异质性。对于I2值为50%或更高的情况，考虑进行亚组分析；若无法进行亚组分析，则采用随机效应模型。对于I2值低于50%的情况，采用固定效应模型。计算风险比和均数差及其95%置信区间，若结局测量指标之间存在显著异质性，则使用标准化均数差。

研究结果

研究筛选流程与基本特征

研究人员筛选了2986项研究，其中28项符合纳入条件。这28项研究共包括5085例患者，其中女性3513例，男性1090例，性别未报告者482例。研究调查了以下骨折类型：髋部骨折15项，桡骨远端骨折5项，椎体压缩性骨折3项，耻骨支骨折2项，各种下肢骨折合并2项，肱骨近端骨折1项。评估的药物包括双膦酸盐11项，特立帕肽12项，特立帕肽对比双膦酸盐3项，罗莫佐单抗1项，地舒单抗1项。

双膦酸盐对骨折愈合的影响

针对双膦酸盐的荟萃分析显示，在骨折愈合时间方面，标准化均数差为0.39，95%置信区间为-0.65至1.42，两组间无差异。在骨折延迟愈合率方面，风险比为1.24，95%置信区间为0.82至1.89，同样无显著差异。在骨折不愈合率方面，合并风险比为0.71，95%置信区间为0.14至3.72，也未发现统计学上的显著差异。这表明双膦酸盐治疗似乎不影响骨折愈合的时间或比率。

特立帕肽对骨折愈合的影响

针对特立帕肽的荟萃分析显示，与对照组相比，使用特立帕肽的患者愈合时间显著缩短，均数差为-3.03周，95%置信区间为-3.61至-2.45。在延迟愈合率方面，合并风险比为0.72，95%置信区间为0.18至2.84，两组间无显著差异。在髋关节放射学愈合评分方面，均数差为0.58，95%置信区间为-0.46至1.62，也未发现显著差异。这表明特立帕肽似乎不会延迟愈合，并且可能缩短骨质疏松性骨折的愈合时间。

其他临床结局指标

在患者报告的结局指标方面，由于疼痛评估时间和随访周期的差异，无法进行合并分析。然而，没有研究报告各组之间存在任何显著差异。在 disabilities of the arm shoulder and hand 评分方面，同样由于评估时间和随访期的不同，未进行合并分析，但也没有研究发现各组之间存在差异。关于罗莫佐单抗，仅有一项研究将其与安慰剂进行了比较，发现在放射学愈合时间或功能性起立行走测试方面，两组之间没有显著差异。

讨论与结论

本系统评价和荟萃分析是目前为止评估双膦酸盐和特立帕肽对骨折愈合影响规模最大的数据集之一。研究结果表明，骨折后使用双膦酸盐无论是保守治疗还是手术治疗，都不会增加骨折愈合时间，也不会导致更高的延迟愈合或不愈合率。这一发现具有重要的临床意义，支持成人急性骨折后尽早开始并持续进行双膦酸盐治疗。由于担心骨折愈合而延迟使用双膦酸盐的做法并未得到现有文献的支持，这种延迟可能会导致后续骨折风险增加。此外，根据现有证据，使用特立帕肽可能会加速愈合时间，但需要更多数据来证明。最后，尽管无法对患者报告的结局进行合并分析，但没有研究发现任何统计学上的显著差异，这与骨折愈合相关的发现一致。

研究结论表明，本荟萃分析支持在成人脆性骨折患者中，在适应症明确的情况下开始或继续双膦酸盐治疗。不应因为担心导致骨折延迟愈合或不愈合而停用此药物。在围骨折期使用特立帕肽可能是有益的，但这需要进一步的证据支持。