基于全血细胞计数预测骨髓纤维化在骨髓增生性肿瘤中的应用（FIBOM-AI）：一项多中心机器学习模型开发与验证研究

《The Lancet Haematology》：Prediction of bone marrow fibrosis from complete blood count in myeloproliferative neoplasms (FIBOM-AI): a multicentre machine learning model development and validation study

　　

玛丽·唐泽尔（Marie Donzel）|西琳·凯迪马拉（Syrine Khedimallah）|萨布丽娜·巴里埃尔（Sabrina Barriere）|阿加特·古班德（Agathe Gouband）|克里斯托弗·奥贝尔（Christopher Aubert）|内莉·博塞尔（Nelly Bosselut）|埃尔莎·普洛（Elsa Poullot）|西尔维娅·玛丽亚·贝泽拉（Silvia Maria Bezsera）|奥利维尔·曼西耶（Olivier Mansier）|努尔塞明·伊尔马兹（Nursemin Yilmaz）|夏洛特·西里克（Charlotte Syrykh）|泽维尔·希廷格（Xavier Hittinger）|塞迪格·莫门坎（Seddig Momenkhan）|菲奥伦扎·巴拉科（Fiorenza Barraco）|莉拉·吉利斯（Lila Gilis）|海伦·拉布西埃-瓦莱（Hélène Labussière-Wallet）|马蒂亚斯·布雷洪（Mathias Brehon）|本杰明·钦-伊（Benjamin Chin-Yee）|赛勒斯·夏（Cyrus Hsia）|王洛军（Luojun Wang）|文森特·阿尔卡泽（Vincent Alcazer）

服务部门：解剖病理学，里昂南部医院中心，里昂民用临终关怀机构，皮埃尔·贝尼特（Pierre Bénite），法国

摘要

背景

骨髓活检对于骨髓增生性肿瘤的诊断至关重要，尤其是在评估骨髓纤维化方面。然而，这是一种侵入性操作，在某些患者中可能难以实施。本研究旨在开发一种人工智能（AI）模型（FIBOM-AI），利用全血细胞计数（CBC）数据和年龄来预测2-3级纤维化。

方法

在这个机器学习模型中，回顾性地收集了来自13家法国大学医院的患者的组织病理学和CBC数据（无年龄限制），这些患者因疑似或确诊的骨髓增生性肿瘤而接受了骨髓活检。27个CBC变量和患者活检时的年龄被用作预测因子。六个独立中心的数据用于模型开发，其余七个中心的数据用于外部验证。主要结果是2-3级纤维化作为二元终点。使用10折交叉验证训练了九种算法。最终模型在四个法国中心和一个加拿大中心的实际临床环境中进行了评估。为了指导临床决策，基于最终模型设置了两种不同的预测方式：一种是最大化模型整体准确性的预测，另一种是最大化敏感性（排除）或特异性（纳入）的预测。

发现

2014年1月1日至2023年12月31日期间，共有1995名来自13个中心的患者被纳入回顾性队列；中位年龄为62.0岁（IQR 50.0–71.0岁），其中1062名（53.2%）为男性，933名（46.8%）为女性。2024年1月1日至2024年12月31日期间，共有493名来自五个中心的患者被纳入前瞻性队列；中位年龄为65.0岁（IQR 53.6–73.0岁），其中297名（60.2%）为男性，196名（39.8%）为女性。极端梯度提升（Extreme Gradient Boosting）模型的表现最佳，在训练集、测试集和验证集上的曲线下面积分别为0.96（95% CI 0.95–0.97）、0.90（0.85–0.95）和0.92（0.90–0.95）。最终模型的准确率在训练集、测试集和验证集上分别为88.1%、87.0%和88.6%；在预测2-3级纤维化方面的准确率分别为99.5%、94.5%和96.9%。前瞻性评估显示，整体预测的准确率为85.2%（范围82.0–87.3%），而自信预测的准确率为98.6%（96.0–100.0%）。

解读

FIBOM-AI可以作为一种分诊和优先级工具，用于支持及时的骨髓评估，或在无法立即进行骨髓活检时提供补充的风险评估。

资金

无。

引言

目前，骨髓形态学是WHO诊断骨髓增生性肿瘤的主要标准之一。1, 2 仔细检查骨髓活检样本对于识别关键特征和区分三种主要类型的骨髓增生性肿瘤（即真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化）是必要的。然而，形态学检查本身存在观察者间的差异，3, 4 最终诊断只能通过整合所有临床、实验室、形态学和分子数据才能得出。3

在骨髓活检中识别出的关键特征中，2-3级纤维化可能是骨髓增生性肿瘤亚型中最重要的特征，5 其识别有助于诊断明显的骨髓纤维化（无论是原发性的还是继发性的），这对预后有重大负面影响。6, 7, 8, 9 骨髓纤维化的评估也是最可重复的参数之一，不同研究之间网状纤维化分级的一致性很高，而其他组织学标准或最终的WHO诊断则不然。4, 5, 10, 11

研究背景

**本研究之前的证据**

我们在MEDLINE数据库建立至今的期间，使用搜索词((myeloproliferative neoplasm) OR (myelofibrosis)) AND ((artificial intelligence) OR (machine learning))进行了搜索，没有语言限制。我们纳入了报告骨髓增生性肿瘤诊断或预测模型的原始研究，排除了与干细胞移植结果相关的研究以及没有外部或临床相关验证的研究。总体而言，现有证据表明骨髓形态学对于骨髓增生性肿瘤的诊断至关重要，尤其是在纤维化分级方面，而人工智能（AI）方法主要集中在病理切片解读上。没有找到基于常规可获得的血液生物标志物（如全血细胞计数（CBC）直接预测纤维化的研究。现有证据在设计、终点和验证策略方面存在异质性（主要使用内部验证队列，没有外部验证），这限制了直接比较，并排除了有意义的荟萃分析。4

**本研究的附加价值**

**所有可用证据的启示**

综合来看，现有证据表明，AI可能会成为当前骨髓增生性肿瘤诊断评估的有用补充，而不是替代品。骨髓检查仍然是骨髓增生性肿瘤诊断和纤维化评估的参考标准，但基于CBC数据的预测模型可以帮助早期识别高风险纤维化的患者，帮助优先安排骨髓活检，并在随访期间进行重复评估。这些方法在病理学专家资源有限或难以进行侵入性操作的情况下可能特别相关。未来的研究应集中在不同人群中的前瞻性验证、评估模型在临床决策中的实用性、模型校准和可移植性以及与分子、临床和形态学数据的整合上。

人工智能（AI）是一个计算研究领域，特别是在健康和医学领域引起了越来越多的关注。12 通过分析大规模的多源数据，机器学习和深度学习算法有潜力大幅改变当前的实践，无论是在临床还是研究环境中。尽管如此，迄今为止开发的大多数AI工具仅限于研究环境，只有少数经过了临床验证并应用于常规临床实践。13

在骨髓增生性肿瘤诊断领域，大多数AI研究集中在骨髓活检的图像分析上，14 以建立完整的诊断，15 量化骨髓纤维化，17 或分析巨核细胞特征。18, 19 尽管这些结果很有前景，但存在一些局限性，包括在大量图像上进行训练但患者数量较少，以及经常缺乏独立验证，从而限制了外部有效性。此外，这些方法需要实施侵入性的骨髓活检和专门的生物信息学基础设施来运行这些资源消耗型算法。这些资源消耗型算法阻碍了在多个中心的整合，特别是在低收入国家。因此，需要一种非侵入性、可访问且免费的方法来辅助骨髓增生性肿瘤的诊断。

本研究旨在开发并验证一个AI模型，仅使用年龄和全血细胞计数（CBC）数据来预测疑似或确诊骨髓增生性肿瘤患者的2-3级骨髓纤维化。所开发的模型“使用人工智能预测骨髓纤维化”（FIBOM-AI）并不旨在完全替代骨髓活检，特别是在年轻患者中，因为它不能确定骨髓增生性肿瘤的亚型或识别特定的实体（如纤维化前的原发性骨髓纤维化）。因此，它不是用于初步评估CBC检测到的细胞减少或其他异常的主要诊断工具。相反，它旨在作为分诊和优先级工具，支持高风险骨髓纤维化患者的及时骨髓评估，并在明显纤维化可能性较低且无法立即进行骨髓活检的情况下提供补充的风险评估。

章节片段

模型设计和参数

这项多中心机器学习模型的开发和验证研究使用了来自13家法国大学医院和一家加拿大大学医院的回顾性和前瞻性数据。组织病理学数据和CBC数据要么直接从每个实验室的软件中提取，要么手动收集。所有参与实验室都获得了国际标准化组织15189的认证。对于每个病例，组织学发现都进行了控制

结果

2014年1月1日至2023年12月31日期间，共有1995名来自13个中心的患者被纳入回顾性队列（893名纳入训练集，292名纳入测试集，810名纳入验证集；图1）。在1995名患者中，中位年龄为62.0岁（IQR 50.0–71.0岁），1062名（53.2%）为男性，933名（46.8%）为女性。总体而言，1995名患者中有496名（24.9%）患有2-3级骨髓纤维化。在1995名患者中，1068名（53.5%）携带JAK2 V617F突变，260名（13.0%）携带CALR突变，73名

讨论

我们介绍了FIBOM-AI，这是一个基于XGB的模型，仅使用年龄和常规可用的CBC参数就可以预测疑似或确诊骨髓增生性肿瘤患者的2-3级骨髓纤维化。该模型在内部测试和七个独立的外部验证集中表现出高区分度，并在包括非骨髓增生性肿瘤活检指标的前瞻性实际评估中保持了性能。

之前在骨髓增生性肿瘤领域的大多数AI努力

利益冲突声明

CH从SOBI、辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）、CSL Vifor和Medison获得了咨询费和演讲酬金。BCY从SOBI、诺华和Alexion获得了咨询费，并从SOBI、罗氏（Roche）、诺华和Alexion获得了演讲酬金。EL从诺华获得了旅行补助金。PS从赛维耶（Servier）获得了研究资助，并从吉利德（Gilead）获得了演讲酬金。VA从诺华、吉利德、Alexion、Jazz Pharmaceutical和SOBI获得了咨询费和旅行补助金。所有其他作者均声明没有