通过脑脊液中的分子和免疫生物标志物诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤（PRICELUS）：一项多中心、前瞻性队列研究

《The Lancet Haematology》：Diagnosis of primary CNS lymphoma through molecular and immune biomarkers in cerebrospinal fluid (PRICELUS): a multicentre, prospective, cohort study

　　

约瑟夫斯·L·M·范·鲁伊（Josephus L M van Rooij）、彼得·H·韦塞尔斯（Peter H Wessels）、约翰娜·M·尼尔斯（Johanna M Niers）、雅科琳·E·C·布罗姆伯格（Jacoline E C Bromberg）、约翰娜·M·M·吉滕贝克（Johanna M M Gijtenbeek）、里克·范·哈斯特特（Rick van Haastert）、亨克·J·T·鲁文（Henk J T Ruven）、鲍勃·米克（Bob Meek）、马塞尔·M·维尔贝克（Marcel M Verbeek）、尼恩克·索莱维尔德-韦斯特林克（Nienke Solleveld-Westerink）、温迪·W·J·德·伦格（Wendy W J de Leng）、安杰利卡·穆勒布纳（Angelika Mühlebner）、安东·W·兰格拉克（Anton W Langerak）、莎伦·贝伦森（Sharon Berendsen）、爱德华·F·诺尔（Edward F Knol）、汉娜·范·阿尔克马德（Hanna van Alkemade）、塔蒂亚娜·苏特（Tatjana Seute）、莫妮克·C·米内马（Monique C Minnema）、斯特凡·尼尔肯斯（Stefan Nierkens）、汤姆·J·斯奈德斯（Tom J Snijders）

荷兰乌得勒支市圣安东尼乌斯医院（St Antonius Hospital）神经科

摘要

背景

原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤通常通过脑活检诊断，但该过程存在风险且可能导致诊断延迟。新兴的脑脊液（CSF）生物标志物，包括CSF中的髓系分化初级反应88（MYD88）L265P突变和几种趋化因子，可能提高诊断准确性，但现有证据主要来自回顾性、非连续性队列研究。我们的目标是验证这些CSF生物标志物在疑似原发性CNS淋巴瘤患者中的诊断价值。

方法

2021年3月1日至2025年5月1日期间，荷兰五家医院纳入了疑似原发性CNS淋巴瘤（年龄≥18岁）并接受CSF分析的患者。分析重点关注具有诊断价值的MYD88和趋化因子。我们使用多变量逻辑回归和最小绝对收缩选择算法（LASSO回归）构建了诊断模型，并通过决策树分析评估其性能。

结果

在255名患者中（中位年龄61岁 [IQR 52–72]；171名[67%]为男性，84名[33%]为女性），50名（20%）被诊断为CNS淋巴瘤；其中44例为原发性CNS淋巴瘤，6例为继发性CNS淋巴瘤。单变量分析显示，7种趋化因子中有6种具有显著的诊断价值（曲线下面积0.67–0.96）。在50名CNS淋巴瘤患者中，28名（56%）检测到MYD88，敏感性为56.0%（95% CI 41.3–70.0），特异性为98.5%（201例中的198例；95% CI 95.7–99.7）。在多变量逻辑回归模型中，MYD88、白细胞介素-10（IL-10）和C-X-C基序趋化因子配体13（CXCL13）仍与CNS淋巴瘤诊断独立相关。将MYD88阳性结果与IL-10或CXCL13升高（或两者同时升高）结合使用时，敏感性为54.0%（50例中的27例；95% CI 39.3–68.2），特异性为100.0%（163例中的162例）。

解读

在这项前瞻性、多中心队列研究中，我们验证了MYD88、IL-10和CXCL13的高诊断价值。由于诊断算法和决策树是在同一队列中建立的，因此应结合完整临床背景谨慎解读这些结果。在特定临床情况下，并通过进一步验证，联合使用CSF生物标志物可能有助于非侵入性诊断决策，减少对脑活检的依赖。

资助

安妮·范·科弗登基金会（Stichting Annie van Koeverden）提供资助。

引言

原发性CNS淋巴瘤是一种侵袭性大的B细胞淋巴瘤，发生在免疫特权部位，约占原发性CNS肿瘤的4%。1, 2, 3 尽管主要影响大脑，但原发性CNS淋巴瘤也可能累及玻璃体视网膜区，较少见的情况下表现为髓内脊髓淋巴瘤或神经淋巴瘤。继发性CNS淋巴瘤是指系统性淋巴瘤累及CNS，最初也可能表现为CNS症状。

与大多数原发性脑肿瘤不同，原发性CNS淋巴瘤具有治愈潜力，约40%的患者在接受高剂量甲氨蝶呤化疗和巩固治疗后可长期生存。4 外科切除因肿瘤对化疗的高度敏感性而未被推荐。5 诊断通常通过立体定向活检确定；然而，这存在采样误差（约10%）和严重并发症的风险，包括脑内出血和手术相关死亡率0.8–2.2%。6, 7, 8 活检会延迟诊断和治疗开始，因此需要准确、微创的诊断工具。

基于脑脊液（CSF）的诊断可以通过阳性细胞学或流式细胞术结合MRI结果实现；然而，尽管细胞学和流式细胞术在高达18%的患者中可能产生阳性结果，但仅约8%的患者能通过CSF确诊。10 已提出多种新的CSF生物标志物以提高诊断准确性，10 但证据仍然有限，且没有一种标志物被充分验证可用于独立诊断。目前，通常仅在无法进行脑活检时推荐使用这些标志物。11

研究背景

**本研究前的证据**

我们于2025年9月23日在PubMed上搜索了与原发性CNS淋巴瘤和CSF分析相关的关键词组合的研究文章（搜索字符串见附录第16页）。未设置语言限制。搜索结果包括关于原发性CNS淋巴瘤和脑脊液（CSF）分析的系统评价和队列研究。符合条件的研究至少包括50名17岁以上的患者，并根据当前标准诊断为原发性CNS淋巴瘤，同时报告了新的诊断生物标志物。此次搜索发现了两篇叙述性综述和两篇系统评价。此外，还考虑了两项关于白细胞介素-10（IL-10）的最新研究（这些研究未包含在之前的综述中）。目前，只有8%的原发性CNS淋巴瘤患者通过CSF细胞学或流式细胞术确诊。在新兴的生物标志物中，检测CSF中的髓系分化初级反应88（MYD88）L265P突变（敏感性35–92%，特异性99–100%）、IL-10（敏感性59–97%，特异性89–100%）和C-X-C基序趋化因子配体13（CXCL13；敏感性70–96%，特异性91–95%）似乎最有前景。其他在较大队列中研究的潜在生物标志物包括microRNAs和互补决定区III的嵌套PCR。大多数研究存在较高的偏倚风险，主要是由于回顾性和非连续性队列设计、缺乏适当的对照组、同时纳入初次诊断和复发病例以及数据驱动的临界值选择和缺乏外部验证。总体而言，尽管许多研究报告了令人鼓舞的生物标志物性能，但在连续队列中的前瞻性验证仍缺失。在这些生物标志物能够应用于临床实践之前，需要设计严谨的前瞻性研究。

**本研究的附加价值**

这项多中心、前瞻性队列研究的目的是在疑似原发性CNS淋巴瘤的患者中验证新的生物标志物，以促进其临床应用，并测试一种可能安全减少脑活检需求的诊断算法。我们观察到的诊断性能证实了之前的发现。单独使用MYD88作为独立诊断测试是不够的，因为会出现假阳性。然而，当MYD88与升高的CXCL13、IL-10浓度（或两者同时升高）结合使用时，特异性达到100%，敏感性为54%。所有三种生物标志物均为阴性时，对非原发性CNS淋巴瘤的预测值为99.4%。

**所有可用证据的意义**

我们的研究验证了之前的发现，并为定义CSF分析在原发性CNS淋巴瘤诊断中的作用提供了依据。现行指南建议仅在无法进行活检或活检禁忌时进行CSF生物标志物分析。我们表明，仅包含三种生物标志物的CSF检测面板可以提供可靠的诊断信息，特异性达到100%。将这种生物标志物面板添加到标准细胞学和流式细胞术中，大大提高了CSF分析的诊断效率。这种方法有可能加速诊断，使治疗尽早开始，并改善患者预后。重要的是，高阳性预测值表明，在适当的临床背景下，可以避免对部分目前需要活检的原发性CNS淋巴瘤患者进行侵入性脑活检（约45%），但这一发现是探索性的，基于非预先指定的统计功效终点。

最有前景的生物标志物包括髓系分化初级反应88（MYD88）L265P突变、C-X-C基序趋化因子配体13（CXCL13）和白细胞介素-10（IL-10）。12, 13 最近的一项回顾性队列研究还确定了CXCL10、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和FAS配体（FASL）作为额外的候选标志物。14

为了将这些有前景的回顾性发现转化为临床实践，必须在适当的群体中评估其诊断价值：即具有临床和影像学特征提示原发性CNS淋巴瘤的患者。为了提供这种验证，并将诊断价值转化为临床可应用的算法，我们旨在验证已建立的生物标志物的诊断价值，确定最佳组合形式，最终目标是提高原发性CNS淋巴瘤的CSF诊断效率。在此方法中，我们优先考虑高特异性，通过生物标志物检测实现诊断确定性，从而减少对活检的依赖。

章节片段

研究设计和参与者

PRICELUS研究在荷兰乌得勒支大学医学中心（UMC）和圣安东尼乌斯医院（St Antonius Hospital）进行，随后扩展到全国范围内，前瞻性地纳入了来自荷兰五家学术和非学术医院的连续患者队列。纳入标准为年龄18岁或以上；根据临床表现和影像学检查结果，治疗医生怀疑原发性CNS淋巴瘤。

结果

2021年3月1日至2025年5月1日期间，共纳入271名患者，其中16名因诊断为原发性玻璃体视网膜淋巴瘤、未确诊、疑似继发性CNS淋巴瘤或在确诊原发性CNS淋巴瘤后纳入而被排除（图1）。在255名纳入患者中（中位年龄61岁 [IQR 52–72]；171名[67%]为男性，84名[33%]为女性），205名患者患有非CNS淋巴瘤，50名患者患有CNS淋巴瘤。

讨论

我们在一项多中心、前瞻性队列研究中验证了MYD88、IL-10和CXCL13作为原发性CNS淋巴瘤的诊断生物标志物的有效性。在这个大型、连续的真实世界队列中，之前建立的临界值得到了独立验证。12, 13 基于CSF的生物标志物提供了可靠的诊断信息，其特异性与细胞学和流式细胞术相似，但敏感性显著更高。在探索性（非预先指定）分析中

利益冲突声明

我们声明没有利益冲突。

致谢

我们衷心感谢安妮·范·科弗登基金会（Stichting Annie van Koeverden）的财政支持。感谢玛丽亚·德·弗里斯-范·德沃尔（Maria de Vries-van der Wal）在样本收集方面的努力，以及玛丽斯卡·范·迪克（Mariska van Dijk）在样本分析中的宝贵帮助。我们也感谢患者的参与，以及同事们让大量患者参与了这项研究。作者仅使用ChatGPT（OpenAI，GPT-5）来提高英文的清晰度和可读性。