欧洲人群中的肝脏硬度动态变化（LiverScreen）：一项纵向、多中心、前瞻性、基于人群的队列研究

《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》：Liver stiffness dynamics in European populations (LiverScreen): a longitudinal, multicentre, prospective, population-based cohort study

　　

Jesse Pustjens|Katrine Tholstrup Bech|Guillem Pera|Laurens A van Kleef|Helle Lindholm Schnefeld|Robert J de Knegt|Sarwa Darwish Murad|Harry L A Janssen|Peter Andersen|Johanne Kragh Hansen|Lloren? Caballeria|Carla Chacon|Ingrid Arteaga|Pere Toran|Anita Arslanow|Anna Soria|Marta Cervera|Aleksander Krag|Isabel Graupera|Pere Ginès|Mirko Zoncapè

荷兰鹿特丹大学医学中心埃拉斯姆斯医学硕士项目胃肠病学与肝病学系

摘要

背景

肝脏硬度测量（LSM）是推荐的肝纤维化筛查工具。本研究旨在探讨三个欧洲人群中LSM的长期变化情况，并识别导致临床显著变化的风险因素。

方法

这项纵向、多中心、前瞻性、基于人群的队列研究包括三个组别：巴塞罗那组（从西班牙巴塞罗那的初级保健机构招募）、奥登塞组（从丹麦奥登塞有酒精相关肝病风险的人群中招募）以及鹿特丹组（从荷兰鹿特丹的一般人群中招募）。招募对象为18岁及以上的参与者，采用随机抽样方法。在基线和随访时，收集了参与者的病史、用药情况、人体测量数据以及空腹血液样本，并由受过培训的研究人员通过振动控制瞬时弹性成像技术进行LSM测量。参与者在至少1年后被邀请进行随访。主要研究结果是LSM的临床显著变化，定义为：LSM从基线值小于8.0 kPa增加到8.0 kPa或以上，同时变化幅度达到30%或以上；或者LSM从基线值8.0 kPa或以上降低到8.0 kPa以下，同时变化幅度达到30%或以上。

发现

2010年2月2日至2021年10月1日期间，共有8077名参与者接受了基线测量，其中7884人的LSM数据可靠。最后一次随访日期为2024年9月4日。在基线时，7884名参与者中，有1418人因死亡、搬迁或无法前往研究中心而不符合随访条件，剩余6466人符合长期随访要求。共有1286人拒绝随访，最终有5180人参加了随访，符合条件者的参与率为80.1%。由于后勤原因，588名参与者未进行LSM测量，另有56次测量结果不可靠。最终纳入研究的队列共有4536人，中位随访时间为4.3年（四分位数范围4.1–8.4年）。基线时，中位年龄为62岁（四分位数范围56–68岁）；2345人（51.7%）为女性，2191人（48.3%）为男性。251人（5.5%）的基线LSM值达到或超过8.0 kPa，其中110人（43.8%）在随访期间LSM显著降低。在4285人（94.5%）基线LSM值低于8.0 kPa的参与者中，有112人（2.6%）在随访期间LSM显著升高。

解读

我们的研究结果表明，在欧洲普通人群中重复进行LSM筛查是可行的。长期随访显示，临床显著LSM升高的发生率较低，这表明筛查应针对高风险人群，如肥胖者、有害饮酒者、2型糖尿病患者和丙氨酸氨基转移酶水平升高者。LSM显著降低的高发率提示可能需要短期确认性检测。

资助

欧盟地平线2020研究创新计划资助。

引言

全球慢性肝病的负担持续增加，主要原因是脂肪性肝病的患病率上升。¹目前，超过三分之一的人患有脂肪性肝病，预计这一比例会因代谢负担增加和酒精使用而继续上升。²尽管很少有脂肪性肝病患者进展到晚期，但其广泛的流行使其成为全球第11大死亡原因，以及第15大导致伤残调整生命年的原因。³

研究背景

**本研究之前的证据**

我们使用以下关键词在PubMed中搜索了从数据库建立至今（截至2025年2月13日）发表的英文文章：“liver stiffness measurement” 或 “transient elastography” 或 “FibroScan” 以及 “general population” 或 “background population” 或 “screening” 和 “change” 或 “longitudinal” 或 “repeated” 或 “serial” 或 “follow-up”。研究发现，在慢性肝病患者（包括代谢功能障碍相关的脂肪性肝病、病毒性肝炎和酒精相关肝病）中，LSM的动态变化与肝相关事件的风险独立相关。然而，对于制定可行的肝病筛查计划至关重要的基于人群的纵向数据尚缺乏。这些研究表明，LSM变化幅度达到20–30%与肝相关事件的风险增加有关。

**本研究的价值**

本研究提供了来自三个欧洲人群的长期前瞻性数据，揭示了LSM随时间变化的临床显著情况。据我们所知，这是首次显示在最初筛查时未被认为有临床显著肝纤维化风险（即基线LSM值<8.0 kPa）的普通人群中，临床显著LSM升高的发生率较低（2.6%），而在被筛查为有临床显著肝纤维化风险（即基线LSM值≥8.0 kPa）的人群中，临床显著LSM降低较为常见（43.8%）。肥胖、有害饮酒、2型糖尿病和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高被确定为临床显著LSM升高的独立风险因素。

**所有现有证据的意义**

这些发现对当前推荐的肝纤维化筛查指南具有重要意义。临床显著LSM升高的低发生率表明，筛查应针对高风险人群，如肥胖者、有害饮酒者、2型糖尿病患者和ALT水平升高者。相反，LSM显著降低的高发生率凸显了使用LSM作为筛查工具时的一个重要挑战，提示可能需要短期确认性检测或替代的非侵入性评估方法来准确区分真正的纤维化风险和假阳性结果。

肝病进展通常无症状，往往在出现并发症（如肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌）时才被发现，此时生存率较低，疾病逆转也很罕见。⁴因此，在普通人群中早期发现肝纤维化对于及时干预以减缓疾病进展甚至实现疾病逆转至关重要。⁵在这种情况下，振动控制瞬时弹性成像（VCTE）已成为一种实用的、非侵入性的肝脏硬度测量方法。⁶LSM能够可靠地排除晚期肝纤维化，并且其预测临床结果的能力与基于活检的分期方法相当，优于常用的血液检测指标（如FibroScan指数）。^{7, 8, 9}此外，LSM随时间的变化已被证明可以预测不同类型的脂肪性肝病、酒精相关肝病以及代谢功能障碍相关肝病患者的肝相关事件。^{10, 11}

横断面研究表明，普通人群中约有1–11%的人的LSM值提示存在临床显著的肝纤维化。^{12, 13, 14, 15}然而，关于LSM纵向变化及其相关风险因素的基于人群的数据仍然不足。因此，我们旨在评估西班牙、丹麦和荷兰三个队列中成年人的LSM纵向变化，并识别与临床显著升高和降低相关的因素。

章节摘录

研究设计和参与者

在这项纵向、多中心、前瞻性、基于人群的队列研究中，我们报告了EU地平线2020计划下的LiverScreen研究结果，该研究专注于普通人群的肝病筛查。¹⁵我们从西班牙巴塞罗那、丹麦奥登塞和荷兰鹿特丹的三个队列中前瞻性地招募了参与者。巴塞罗那队列的参与者来自巴塞罗那大都会区北部的初级保健机构。

结果

2010年2月2日至2021年10月1日期间，共有8077名参与者接受了基线LSM测量，其中7884人的数据可靠（图1）。其中1418人因死亡、迁出研究区域或无法前往研究中心（例如因身体虚弱）而不符合随访条件，剩余6466人符合长期随访要求。1286人拒绝随访，最终有5180人参加了随访，参与率为80.1%

讨论

这项纵向、多中心、前瞻性、基于人群的队列研究对4536名参与者进行了长期随访，提供了三个欧洲人群中LSM动态的新数据。在基线LSM值小于8.0 kPa的参与者中，有2.6%的人在4.3年的中位随访期间出现临床显著LSM升高。我们的结果表明，对普通人群中的LSM进行监测应针对具有肥胖等风险因素的人群。

利益冲突声明

RJdK获得了Echosens、Inventiva Pharma和Janssen的研究支持；是Echosens和Gilead Sciences的顾问；并在Echosens的会议上发表演讲。HLAJ获得了AbbVie、Aligos、Fujirebio、Gilead Sciences、GlaxoSmithKline、ISA Therapeutics、Janssen、Roche和Vir Biotechnology的资助，并担任AbbVie、AstraZeneca、Brii、Aligos、Arbutus、Clear-B、Gilead Sciences、GlaxoSmithKline、Grifols、Integer-Bio、Janssen、nChroma、Roche和Viroclinics的顾问。

致谢

本研究由欧盟地平线2020计划（项目编号847989）资助。我们感谢所有参与者、研究人员和研究现场工作人员的支持。同时感谢Echosens（法国巴黎）提供的FibroScan设备。AS获得了欧盟Río Hortega基金、Carlos III卫生研究所（CM23/00133项目）以及Carlos III卫生研究所OAMP的流动性基金的资助。