非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮在慢性肾脏病患者中的疗效与安全性：个体受试者数据汇总分析（INFINITY）

《The Lancet》：Efficacy and safety of finerenone in patients with chronic kidney disease: an individual participant data pooled analysis (INFINITY)

　　

盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor, MR)过激活是多种病因所致慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)进展的共同通路。非奈利酮(finerenone)作为一种非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)，已在2型糖尿病相关CKD中显示出肾脏和心血管获益，但其跨病因、不同血糖水平、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)及白蛋白尿水平的疗效与安全性尚待评估。本研究旨在评估非奈利酮在全谱CKD中的疗效与安全性。

研究人员开展了个体受试者数据荟萃分析(meta-analysis)，纳入三项非奈利酮治疗CKD的随机、双盲、安慰剂对照试验：FIDELIO-DKD (NCT02540993；2015年9月17日至2020年4月14日)、FIGARO-DKD (NCT02545049；2015年9月17日至2021年2月2日)和FIND-CKD (NCT05047263；2021年9月21日至2026年2月2日)。采用Cox回归模型评估肾脏和心血管结局的相对效应。主要肾脏结局为肾衰竭或eGFR持续下降≥57%；主要心血管结局为心力衰竭住院或心血管死亡。本研究已在PROSPERO注册(CRD420251269149)。

三项试验共纳入14?574例受试者，平均年龄63.7岁(SD 10.6)，女性4 467例(30.7%)，男性10 107例(69.3%)，平均eGFR为56.4 mL/min/1.73 m² (SD 21.4)，尿白蛋白肌酐比(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR)中位数为567.4 mg/g (IQR 233.6–1164.7)。与安慰剂相比，非奈利酮使复合肾脏结局风险降低24% (22.3 vs 28.8事件/1000患者年；风险比[hazard ratio] 0.76 [95% CI 0.68–0.86])，单独肾衰竭风险亦降低(0.85 [0.74–0.99])。非奈利酮还降低了复合心血管结局风险(19.1 vs 23.9事件/1000患者年；0.80 [0.70–0.91])，包括心力衰竭住院(0.78 [0.66–0.92])和心血管死亡(0.82 [0.67–0.999])。此外，非奈利酮降低了全因死亡风险(0.88 [0.79–0.99])。对复合肾脏结局的治疗效应在不同血糖状态、CKD病因、基线eGFR、白蛋白尿水平及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium–glucose co-transporter-2 inhibitors, SGLT2i)使用情况下均保持一致。非奈利酮组高钾血症发生率高于安慰剂组，但导致住院的高钾血症绝对发生率较低。

在所研究的CKD人群中，非奈利酮降低了CKD进展风险(包括单独肾衰竭)，降低了心力衰竭住院、心血管死亡及全因死亡风险。这些发现支持非奈利酮作为CKD的基础治疗药物，适用于广泛病因及不同血糖、eGFR和白蛋白尿水平的患者。

## 研究背景与临床问题

盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR)过激活是肾脏、心脏和血管炎症与纤维化的关键驱动因素，是慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)及相关疾病（包括高血压和心力衰竭）进展的共同机制。非奈利酮(finerenone)是一种选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)，可阻断MR介导的钠潴留，在实验模型中可改善心脏和肾脏组织结构性改变，并降低多种与炎症和纤维化相关的生物标志物水平。

在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项试验中，非奈利酮在12?990例2型糖尿病相关CKD患者中降低了肾脏和心血管结局风险，支持了该药在此人群中的监管批准，并纳入了主要临床实践指南推荐。然而，全球大多数CKD病例并非由糖尿病所致，当时缺乏非奈利酮在无糖尿病CKD患者中疗效和安全性的可靠证据。虽然随后的FINEARTS-HF试验显示非奈利酮在6001例射血分数轻度降低或保留的心力衰竭患者中减少了心力衰竭事件，但该试验未设计评估肾脏结局。因此，当时指南对非奈利酮在CKD中的推荐仍局限于糖尿病患者。近期，FIND-CKD试验证实非奈利酮可减缓无糖尿病CKD患者的肾功能下降速度，将证据扩展至糖尿病肾病之外，但未能提供全谱CKD中心肾结局的全面评估，也缺乏肾衰竭和死亡等结局的可靠估计。为解决这一局限，研究人员开展了INFINITY个体受试者数据汇总分析，纳入FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FIND-CKD三项试验，系统评估非奈利酮在全谱CKD患者中的疗效与安全性。该论文发表于《The Lancet》。

## 关键技术方法

研究人员采用了个体受试者数据(individual participant data, IPD)荟萃分析的方法，对三项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验进行了预设的汇总分析。样本来源方面，FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD纳入2型糖尿病相关CKD患者，FIND-CKD纳入非糖尿病CKD患者，三项试验共覆盖14?574例受试者。分析方法上，研究采用Cox比例风险回归模型评估非奈利酮对肾脏和心血管结局的相对效应，并通过分层分析和交互作用检验评估治疗效应在不同亚组间的一致性。主要肾脏终点为肾衰竭或eGFR持续下降≥57%的复合终点，主要心血管终点为心力衰竭住院或心血管死亡的复合终点。

## 研究结果

**基线特征**：三项试验共纳入14?574例受试者，平均年龄63.7岁，女性占30.7%，平均eGFR 56.4 mL/min/1.73 m²，UACR中位数567.4 mg/g。该人群涵盖糖尿病和非糖尿病CKD、不同eGFR和白蛋白尿水平的广泛谱系。

**肾脏结局**：通过Cox回归分析显示，与安慰剂相比，非奈利酮使复合肾脏结局（肾衰竭或eGFR持续下降≥57%）风险降低24%（HR 0.76，95% CI 0.68–0.86），事件率分别为22.3 vs 28.8 events/1000患者年。单独肾衰竭风险亦显著降低（HR 0.85，0.74–0.99）。研究人员还发现，eGFR较基线持续下降≥57%的风险同样降低（HR 0.73，0.64–0.83）。

**心血管结局**：非奈利酮降低了复合心血管 outcome（心力衰竭住院或心血管死亡）风险（HR 0.80，0.70–0.91），其中心力衰竭住院风险降低22%（0.78，0.66–0.92），心血管死亡风险降低18%（0.82，0.67–0.999）。此外，非奈利酮还降低了全因死亡风险（HR 0.88，0.79–0.99）。

**亚组分析**：治疗效应对复合肾脏结局的影响在不同血糖状态、CKD病因、基线eGFR、白蛋白尿水平及SGLT2i使用情况间均保持一致（所有交互作用P>0.05）。特别值得注意的是，在同时使用SGLT2i的患者中，非奈利酮仍显示出获益。

**安全性**：非奈利酮组高钾血症发生率高于安慰剂组（14.3% vs 7.6%），但导致住院的高钾血症绝对发生率较低（0.9% vs 0.2%），无高钾血症相关死亡。因高钾血症永久性停用研究药物的比例在非奈利酮组为1.7%，安慰剂组为0.6%。

## 讨论与结论

本讨论部分基于三项随机对照试验的预设IPD汇总分析，为全谱CKD中非奈利酮的肾脏保护、心血管保护及安全性提供了迄今最全面的证据。研究证实，非奈利酮作为选择性非甾体类MRA，其作用超越特定病因，在不同血糖状态、肾功能水平和白蛋白尿程度的广泛CKD人群中均具有一致的获益。

研究人员指出，尽管三项试验的基线特征存在预期差异——FIDELIO-DKD入选高白蛋白尿人群、FIGARO-DKD纳入更广肾功能谱系、FIND-CKD聚焦非糖尿病CKD——但非奈利酮的治疗效应表现出显著的一致性。这一发现具有重要的临床意义：首先，它打破了既往指南将非奈利酮推荐限制于糖尿病肾病的局限，支持将该药作为CKD的基础治疗；其次，Efficacy与SGLT2i的联合使用为CKD的联合治疗策略提供了依据。

关于安全性，虽然高钾血症风险增加，但严重事件罕见，且可通过监测管理，这表明非奈利酮的风险-获益 profile在广泛人群中是 favorably 的。研究人员特别强调，绝对风险估计显示，无论是否存在糖尿病，非奈利酮的净心肾获益均超过不良事件风险。

**研究结论**：在所研究的CKD人群中，非奈利酮降低了CKD进展风险（包括单独肾衰竭），并降低了心力衰竭住院、心血管死亡和全因死亡的风险。这些发现支持非奈利酮作为CKD的基础治疗药物，适用于广泛的疾病病因以及不同血糖水平、eGFR和白蛋白尿水平的患者。全部现有随机证据支持非奈利酮在改善CKD患者肾脏和心血管结局中的基础治疗作用。