IgA肾病患者应用阿曲生坦（Atrasentan）：随机、双盲、安慰剂对照、3期试验（ALIGN）2·5年最终分析结果

《The Lancet》：Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN): final 2·5-year results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial

　　

摘要 背景：阿曲生坦（Atrasentan）是一种选择性内皮素A受体拮抗剂（selective endothelin A receptor antagonist），在ALIGN试验IgA肾病成人患者的预设期中分析（第36周）中被证实可减少蛋白尿（proteinuria）。研究人员评估了阿曲生坦治疗2·5年是否能减缓估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）下降。 方法：本研究为一项随机、双盲、安慰剂对照、3期临床试验（20个国家、133个中心）。纳入经肾活检证实的IgA肾病成人患者，eGFR≥30 mL/min/1·73 m2，且在肾素?血管紧张素系统（renin–angiotensin system, RAS）抑制剂治疗基础上尿蛋白排泄量≥1·0 g/d（主要分层）；另设探索性分层为同时接受钠?葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium–glucose cotransporter-2 inhibitor, SGLT2 inhibitor）者。受试者按1:1随机分配至口服阿曲生坦0·75 mg每日一次或安慰剂，疗程132周，随后4周停药随访。主要分层中关键次要终点为基线至第136周eGFR变化（剔除发生夹杂事件——启动限用或替代IgA肾病药物或肾脏替代治疗后数据）。所有接受至少一剂研究药物的随机受试者纳入安全性分析。ALIGN试验注册于ClinicalTrials.gov, NCT04573478。 结果：2021年3月15日至2023年4月28日，共404例受试者被随机分组（主要分层340例；SGLT2抑制剂分层64例）。主要分层中，第136周eGFR较基线变化为阿曲生坦组?7·5 mL/min/1·73 m2（95% CI ?9·2至?5·8），安慰剂组?9·9 mL/min/1·73 m2（?11·7至?8·1），组间差异2·4 mL/min/1·73 m2（95% CI ?0·1至4·8；p=0·057）。治疗结束时（第132周）eGFR较基线变化的组间差异为2·6 mL/min/1·73 m2（95% CI 0·1–5·0）；基线至第136周总eGFR斜率组间差异为1·4 mL/min/1·73 m2/年（95% CI 0·5–2·3）。SGLT2抑制剂分层中，阿曲生坦与安慰剂第136周eGFR较基线变化差异为9·1 mL/min/1·73 m2（95% CI 3·0–15·2）。治疗期间不良事件两组均衡，未发现新的安全性信号；主要分层中阿曲生坦组169例中有24例（14%）、安慰剂组170例中有20例（12%）发生体液潴留不良事件。 解读：阿曲生坦在2·5年治疗后减少蛋白尿并保护肾功能，该效应在联用或未联用SGLT2抑制剂时均存在。阿曲生坦耐受性良好。 资助：诺华（Novartis）。

论文解读：Atrasentan在IgA肾病患者中延缓肾功能下降的ALIGN 3期试验2·5年最终分析

本文发表于The Lancet，报道了ALIGN（NCT04573478）——一项国际多中心随机双盲安慰剂对照3期试验——在经活检证实的IgA肾病成人患者中，评估选择性内皮素A受体拮抗剂阿曲生坦（Atrasentan）治疗2·5年对估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）下降影响的最终分析结果。

研究背景

IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）是最常见的原发性肾小球肾炎，好发于青壮年，终生进展至终末期肾病（end-stage kidney disease, ESKD）风险高。传统治疗以血压控制和RAS抑制剂（renin–angiotensin system inhibitor, RASi）降低蛋白尿为主，但多数患者仍无法阻止肾功能进行性丧失。2025年KDIGO指南强调需早期联合靶向致病驱动因素的治疗。IgAN中存在内皮素系统激活——肾内内皮素?1（endothelin-1, ET-1）过表达并通过内皮素A受体（endothelin type A receptor, ETA receptor）放大信号，导致肾小球血流动力学异常、系膜/内皮/足细胞活化、促炎促纤维化及足细胞损伤。选择性ETA受体拮抗剂Atrasentan在ALIGN试验第36周预设期中分析已证实较安慰剂显著降低蛋白尿约36%，获美、中等国加速批准，但其能否长期延缓eGFR下降尚不清楚。此外，随着钠?葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium–glucose cotransporter-2 inhibitor, SGLT2i）成为慢性肾脏病标准治疗，Atrasentan在其背景下的疗效亦需明确。

研究方法概述

研究人员开展了一项跨国、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组3期临床试验（ALIGN），在20个国家133个研究中心进行。符合条件的受试者为≥18岁、肾活检确诊IgAN、eGFR≥30 mL/min/1·73 m²、在接受稳定RASi背景下尿蛋白≥1·0 g/d者纳入主要分层（n=340），另设探索性分层为同时接受SGLT2i者（n=64）。受试者按1:1随机接受口服Atrasentan 0·75 mg每日一次或匹配安慰剂，双盲治疗132周，继以4周停药随访。关键次要终点为主要分层中基线至第136周eGFR变化（剔除发生夹杂事件后数据）；其他疗效终点含治疗结束第132周eGFR变化、基线至第136周总eGFR斜率、第36周蛋白尿变化；安全性在所有接受≥1剂药物者中评估。样本队列来源于全球多中心筛选653例、入组404例IgAN患者。

研究结果

Study design and participants（研究设计与受试者）

ALIGN试验在133个中心开展，筛选653例，随机404例（主要分层340例：Atrasentan组170例、安慰剂组170例；SGLT2i分层64例）。主要分层中Atrasentan组和安慰剂组分别有14%和25%受试者提前停用研究药物。研究人员确认入组人群符合IgAN活检诊断且背景治疗充分，两组基线特征均衡。

Results（结果）

主要分层中第136周eGFR较基线变化Atrasentan组为?7·5 mL/min/1·73 m²（95% CI ?9·2 to ?5·8），安慰剂组为?9·9 mL/min/1·73 m²（?11·7 to ?8·1），组间差异2·4 mL/min/1·73 m²（95% CI ?0·1 to 4·8；p=0·057），未达预设统计学显著性但呈明确保护趋势。治疗结束（第132周）eGFR较基线变化组间差异为2·6 mL/min/1·73 m²（95% CI 0·1–5·0；p<0·05）。总eGFR斜率（基线至第136周）组间差异为1·4 mL/min/1·73 m²/年（95% CI 0·5–2·3；p<0·05），表明Atrasentan显著减缓eGFR年下降速率。SGLT2i分层中第136周eGFR较基线变化组间差异为9·1 mL/min/1·73 m²（95% CI 3·0–15·2），提示联合背景下亦有获益倾向（探索性）。不良事件总体均衡，无新安全信号；主要分层体液潴留发生率Atrasentan组14%（24/169）、安慰剂组12%（20/170）。研究人员得出结论：Atrasentan在IgAN患者中产生早期且持续的类降蛋白尿效应，2·5年治疗可减轻eGFR下降、保存肾功能，疗效在联用或不联用SGLT2i时方向一致，且耐受性良好。

讨论与结论翻译

讨论部分指出：ALIGN试验中Atrasentan治疗9个月时已较安慰剂显著降低蛋白尿，本最终2·5年分析显示该降蛋白尿作用在整个双盲治疗期间得以维持，证实Atrasentan降蛋白尿效应具持久性。尽管关键次要终点（第136周eGFR变化）未达预设统计学显著性（p=0·057），但治疗结束点eGFR保护及年eGFR斜率减缓均达统计学意义，结合SGLT2i分层一致性趋势，支持其临床意义。Atrasentan安全性特征与已知ETA拮抗剂型一致，体液潴留轻微且可控。

研究结论（Interpretation）翻译：Atrasentan在2·5年治疗后减少了蛋白尿并保护了肾功能。该效应在伴随或不伴随SGLT2抑制剂使用时均存在。Atrasentan耐受性良好。

综上，ALIGN试验2·5年最终结果为选择性ETA受体拮抗剂Atrasentan作为非免疫抑制性附加治疗，联用RASi（±SGLT2i）用于IgAN长期管理、降低肾功能丧失风险提供了高级别循证依据。