《The Lancet Infectious Diseases》：Safety and immunogenicity of mRNA-based mpox vaccine candidate BNT166a: an open-label, dose-escalation, first-in-human trial
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背景：近期猴痘暴发表明亟需新型、有效且可规模化生产的猴痘病毒（MPXV）疫苗。四价mRNA疫苗候选物BNT166a编码MPXV抗原A35、B6、M1和H3，基于临床前模型中对多种正痘病毒（orthopoxviruses）的免疫原性和保护效力的证据而被选定用于临
背景：近期猴痘暴发表明亟需新型、有效且可规模化生产的猴痘病毒（MPXV）疫苗。四价mRNA疫苗候选物BNT166a编码MPXV抗原A35、B6、M1和H3，基于临床前模型中对多种正痘病毒（orthopoxviruses）的免疫原性和保护效力的证据而被选定用于临床开发。研究人员旨在健康成年人中探究BNT166a的安全性与免疫原性。方法：在这项开放标签、非对照、非随机化、剂量递增、首次人体Ⅰ期试验中，研究人员纳入了无猴痘、天花或痘苗病毒（VACV）感染史的健康成年人。VACV初免参与者（即无天花或猴痘接种史的个体）被分配接受两剂10 μg、30 μg或60 μg BNT166a肌肉注射，间隔4周；VACV已免疫参与者（即有天花疫苗接种史且无其他正痘病毒接种史的个体）被分配接受两剂30 μg BNT166a注射，间隔4周。主要终点为接受至少一剂BNT166a接种的参与者在接种后7天内的征集性反应和28天内的非征集性不良事件。探索性终点为接受两剂BNT166a接种的参与者在第二剂后直至12个月的结合抗体和中和抗体滴度。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05988203），目前正在进行中。结果：2023年9月21日至2024年3月14日期间，159名个体接受筛选，48名VACV初免参与者（中位年龄35岁[IQR 24.0–39.0]，24名[50%]男性，24名[50%]女性）和16名VACV已免疫参与者（中位年龄58岁[54.5–60.5]，5名[31%]男性，11名[69%]女性）入组，所有参与者均接受了至少一剂BNT166a接种。在VACV初免参与者中，第一剂后局部反应（≥1级）在10 μg组16人中有8人（50%）、30 μg组16人中有13人（81%）、60 μg组16人中有14人（88%）报告；第二剂后10 μg组15人中有9人（60%）、30 μg组14人中有12人（86%）、60 μg组14人中有13人（93%）报告。VACV已免疫参与者中，第一剂后16人中有11人（69%）、第二剂后16人中有14人（88%）报告局部反应。在VACV初免参与者中，第一剂后全身性事件在10 μg组16人中有10人（63%）、30 μg组16人中有7人（44%）、60 μg组16人中有11人（69%）报告；第二剂后10 μg组15人中有11人（73%）、30 μg组14人中有13人（93%）、60 μg组14人中有14人（100%）报告。VACV已免疫参与者中，第一剂后16人中有7人（44%）、第二剂后16人中有13人（81%）报告全身性不良事件。大多数事件为轻至中度严重程度；60 μg组两名参与者在第二剂后报告3级及以上全身性事件（一人报告3级疲劳和3级发热，另一人报告4级发热）。28天内被认为与BNT166a相关的不良事件发生在18（28%）名参与者中；除一例（60 μg剂量接受者的3级中性粒细胞减少症）外均为轻至中度。三名参与者（两名10 μg剂量接受者和一名VACV已免疫参与者）发生严重不良事件，均被认为与疫苗接种无关。BNT166a在所有参与者中诱导了针对全部四种mRNA编码抗原的结合抗体，第二剂后2周血清阳转率为100%；滴度持续至第二剂后12个月。MPXV IIb分支中和抗体在10 μg组13人中有8人（62%）、30 μg组14人中有10人（71%）、60 μg组12人中有11人（92%）的VACV初免参与者中检出，在15名VACV已免疫参与者中14人（93%）检出。VACV中和抗体在10 μg组13人中有6人（46%）、30 μg组14人中有11人（79%）、60 μg组12人中有12人（100%）的VACV初免参与者中检出，在15名VACV已免疫参与者中14人（93%）检出。MPXV和VACV中和滴度在VACV初免组于第二剂后2周达峰，在VACV已免疫组于第二剂后1个月达峰，随后在第二剂后12个月内各组均下降至基线浓度。解读：在VACV初免和VACV已免疫参与者中，BNT166a均耐受良好，局部和全身反应原性事件在第二剂后较第一剂更为频繁。BNT166a有效诱导了多抗原靶向的MPXV抗体，并持续至12个月。MPXV IIb分支和VACV中和能力得以证实，但长期应答呈减弱趋势。总体的安全性和免疫原性特征支持BNT166a推进至Ⅱ期试验。
一、研究背景与问题提出
猴痘是由猴痘病毒（MPXV）引起的疾病，MPXV属于正痘病毒属（Orthopoxvirus），该属病毒具有保守的核心基因，还包括痘苗病毒（VACV）和引起天花的天花病毒。猴痘历史上与非洲地方性流行国家的小规模动物源性暴发相关。然而，由于天花根除后疫苗接种的停止以及人群对正痘病毒免疫力的相应下降，加之其他因素，被认为导致了1980年以来猴痘暴发频率和规模的增加。
2022年，MPXV IIb分支全球传播，主要由男男性行为者之间的性传播驱动，世界卫生组织（WHO）宣布了国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）。2023年，刚果民主共和国检测到毒性更强的MPXV I分支两个亚系的感染率上升。Ia分支几乎完全局限于中非和东非，主要在儿童（<15岁）中报告，病死率高达10%。Ib分支出现，有持续人际传播的证据（主要与性接触相关），并在非洲区域以外发生社区传播。MPXV Ib分支与Ia分支相比疾病较轻，病死率低于4%。Ia和Ib分支在非洲的传播导致猴痘第二次被WHO宣布为PHEIC，并被非洲疾病预防控制中心宣布为非洲大陆安全突发公共卫生事件。这些暴发表明正痘病毒对全球人群构成威胁。
目前有三种猴痘疫苗获批使用，均为减毒VACV的改良版本。最常用的疫苗是改良痘苗安卡拉-巴伐利亚北欧疫苗（MVA-BN），在欧盟、瑞士和北美获批使用，并已在17个非洲国家获得监管批准。LC16m8在日本获批，并于2024年11月获得WHO紧急使用批准。ACAM2000在美国获批使用。现有获批疫苗存在供应问题、潜在安全问题、免疫原性不确定性，或缺乏保护持久性数据，这突显了需要替代性、可快速规模化生产且有效的疫苗来增强对抗正痘病毒的能力。
正痘病毒具有两种感染性形式：成熟病毒体（mature virion）和细胞外病毒体（extracellular virion），每种形式表达不同的表面抗原。研究性四价mRNA疫苗BNT166a由脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle, LNP）包裹的RNA组成，编码MPXV IIb分支成熟病毒体抗原M1和H3，以及细胞外病毒体抗原B6和A35。这些抗原被选中的原因在于其在VACV或MPXV暴露后具有免疫原性，是已确立的保护性免疫靶点，且在包括天花病毒和VACV在内的多种正痘病毒中保守，从而提供交叉保护的可能性。BNT166a使用伪尿苷修饰的RNA-LNP平台，可快速制造用于人群广泛接种。临床前研究显示，BNT166a在正痘病毒攻击模型中诱导了保护性免疫，并有MPXV I分支与II分支之间以及VACV之间交叉保护的证据。
二、研究设计与主要发现
本研究为BNT166-01试验，是一项正在进行的开放标签、非随机化、非对照、Ⅰ期、首次人体、剂量递增临床试验，在英国（5个中心）和美国（4个中心）三个子研究中开展。本报告聚焦于剂量探索研究（子研究A和B），其中VACV初免参与者（无天花或猴痘疫苗接种史者）被分配至三个BNT166a剂量水平之一（10 μg、30 μg或60 μg），VACV已免疫参与者（有儿童期天花疫苗接种史者）被分配接受两剂30 μg BNT166a。
研究结果显示，在2023年10月12日至2024年3月25日期间，48名VACV初免成年人入组，每组16人分别接受10 μg、30 μg和60 μg BNT166a。所有参与者均接受至少一剂接种，43人（90%）完成计划的两剂接种。5名（10%）参与者未接受第二剂：两人因不良事件（3级中性粒细胞减少症和1级非心脏性胸痛）、一人因COVID-19感染、一人因与疫苗接种无关的急性疾病，以及一人因个人原因未继续接种。
三、安全性结果
在VACV初免参与者中，局部反应（≥1级）在第一剂后10 μg组50%、30 μg组81%、60 μg组88%的参与者中报告；第二剂后分别为60%、86%和93%。全身性事件在第一剂后10 μg组63%、30 μg组44%、60 μg组69%中报告；第二剂后分别为73%、93%和100%。大多数事件为轻至中度严重程度；60 μg组两名参与者在第二剂后报告3级及以上全身性事件。VACV已免疫参与者中，局部反应在第一剂后69%、第二剂后88%报告；全身性事件在第一剂后44%、第二剂后81%报告。
不良事件方面，被认为与BNT166a相关的28天内不良事件发生在18名（28%）参与者中；除一例3级中性粒细胞减少症外均为轻至中度。三名参与者发生严重不良事件，均被认为与疫苗接种无关。研究期间未报告心脏事件、过敏反应或人口统计学差异。总体而言，BNT166a在两种人群中均显示出可接受的安全性特征，反应原性呈剂量依赖性增加，且第二剂后更为频繁。
四、免疫原性结果
BNT166a在所有参与者中诱导了针对全部四种mRNA编码抗原（A35、B6、M1、H3）的结合抗体，第二剂后2周血清阳转率为100%，滴度持续至第二剂后12个月。VACV初免参与者中，10 μg组、30 μg组和60 μg组在第二剂后2周 geometric mean titres（GMTs）分别为4006、9276和10884，12个月时降至844、1543和2220。VACV已免疫参与者第二剂后1个月GMT为10240，12个月时降至1166。
MPXV IIb分支中和抗体在VACV初免参与者中，10 μg组62%、30 μg组71%、60 μg组92%检出；VACV已免疫参与者中93%检出。VACV中和抗体在VACV初免参与者中，10 μg组46%、30 μg组79%、60 μg组100%检出；VACV已免疫参与者中93%检出。MPXV和VACV中和滴度在VACV初免组于第二剂后2周达峰，在VACV已免疫组于第二剂后1个月达峰，随后在12个月内下降至基线浓度。
此外，峰值时间点还检测到对MPXV Ia分支和VACV细胞外病毒体颗粒的中和能力。
五、讨论与结论
研究人员在此报告了BNT166a的首次人体临床数据，该猴痘疫苗候选物是为应对2022年MPXV II分支全球暴发而设计的。BNT166a的临床检测旨在调查其在VACV初免个体（可能易受正痘病毒感染的较年轻人群）以及VACV已免疫个体（1980年前接受第一代天花疫苗的较年长人群）中的安全性和免疫原性。
BNT166a在所有剂量水平下均耐受良好。结合抗体滴度持久存在，但中和滴度在接种后减弱，这一发现与已获批第三代疫苗的观察动力学相似，在缺乏猴痘保护相关性（correlate of protection）的情况下其临床相关性仍不明确。对MPXV Ia分支、IIb分支和VACV的中和应答表明，BNT166a可能对这些具有临床意义的正痘病毒具有保护潜力。进一步研究将有必要了解BNT166a免疫生物标志物与保护之间的关系，以及调查对MPXV Ib分支和正痘病毒属其他成员的交叉保护的存在性和持久性。
研究结论翻译如下：本研究显示了猴痘mRNA疫苗候选物BNT166a合理的安全性和免疫原性特征。结合滴度持续存在，但中和滴度在接种后减弱，这一发现类似于已许可第三代疫苗的观察动力学，在缺乏猴痘保护相关性的情况下其临床相关性仍不清楚。对MPXV Ia、IIb分支和VACV的中和应答表明BNT166a可能保护抵抗这些具有临床意义的正痘病毒。进一步研究将有必要了解BNT166a免疫生物标志物与保护之间的关系，以及调查对MPXV Ib分支和正痘病毒属其他成员的交叉保护的存在性和持久性。这些结果支持BNT166a进入Ⅱ期试验。
