托珠单抗在严重汉坦病毒肺综合征中的应用：一项MEURI病例系列研究及背景对比分析

《The Lancet Infectious Diseases》：Use of tocilizumab for severe hantavirus pulmonary syndrome: a MEURI case series with contextual comparisons

　　

费尔南多·托尔托萨 | 赫尔曼·桑塔玛利亚 | 罗德里戈·布斯塔曼特 | 马丁·阿尔贝托·拉古萨 | 阿耶伦·伊格莱西亚斯 | 耶西卡·埃斯帕桑丁 | 阿里尔·伊斯科维奇

阿根廷圣卡洛斯-德巴里洛切的拉蒙·卡里略地区医院

摘要

背景

汉坦病毒肺综合征是一种罕见的动物源性疾病，与高死亡率、急性呼吸衰竭、休克、毛细血管渗漏和全身性炎症相关。目前，尚无特定的抗病毒或免疫调节疗法被证明对常规临床使用有效。此次与游轮相关的汉坦病毒暴发促使我们撰写了这份早期描述性报告，该报告来自一项正在进行中的更大规模的随机对照前后的研究（ISRCTN72088243）。我们的目的是描述在“未注册和试验性干预措施的监测紧急使用”（MEURI）框架下使用托珠单抗的情况。

方法

在阿根廷圣卡洛斯-德巴里洛切的拉蒙·卡里略地区医院，符合实验室确诊的严重汉坦病毒肺综合征标准且需要入住重症监护室（ICU）或进行评估的患者，可以根据MEURI框架接受托珠单抗治疗，同时接受标准支持性护理。托珠单抗在患者入住ICU或接受ICU级别评估后的24小时内以8 mg/kg的剂量通过静脉注射给药，最大剂量为800 mg。在此期间，有五名符合条件的患者因药物不可用或诊断时已处于难治性休克状态而未能接受托珠单抗治疗。本病例系列报告是更大规模随机对照前后研究（ISRCTN72088243）的首次结果展示。主要观察指标是接受托珠单抗治疗的患者与未接受托珠单抗治疗的患者的ICU出院生存率。

发现

解读

这些观察结果表明，在MEURI框架或类似的扩展访问框架下，IL-6抑制作用值得进一步研究；如果可行，应进行标准化数据收集的协作性随机对照研究。

资金

无。

翻译

摘要的西班牙语翻译见补充材料部分。

引言

汉坦病毒肺综合征（HPS）是一种由Orthohantavirus属病原体引起的严重病毒性动物源性疾病，在包括阿根廷和智利在内的多个美洲地区呈地方性流行。1, 2 在南美洲，安第斯病毒是主要原因之一，与严重的心肺疾病和较高的死亡率相关。1, 2 汉坦病毒主要通过接触受感染的啮齿动物及其排泄物传播，尽管在阿根廷也有安第斯病毒的人际传播病例记录。1, 2

临床进展通常很突然，最初表现为发热和非特异性症状，随后出现毛细血管渗漏、肺水肿、呼吸衰竭、休克、肾功能障碍和多器官衰竭。1, 2, 3, 4 目前的治疗主要是支持性的，包括重症监护、机械通气、血管活性药物支持、必要时进行肾替代治疗，以及某些中心的体外膜氧合（ECMO）。3 目前尚无特定的抗病毒或免疫调节疗法被证明对常规临床使用有效，重症病例的死亡率仍然很高。3

严重HPS的病理生理机制包括内皮功能障碍、血管通透性增加和过度的宿主炎症反应。3, 5, 6, 7 升高的细胞因子（包括IL-6）与安第斯病毒感染的重度相关。5, 6, 7 这种炎症特征与其他由细胞因子介导的综合征（如重症COVID-19）相似，在这些疾病中，全身性炎症、血管通透性和IL-6介导的途径也与疾病严重程度有关。5, 6, 7 托珠单抗在重症COVID-19中显示出疗效，其中全身性炎症和呼吸衰竭是主要特征。8

研究背景

**本研究前的证据**

我们检索了从数据库建立至今（截至2026年5月1日）的PubMed数据库，未设置语言限制，使用了“汉坦病毒肺综合征”、“安第斯病毒”、“托珠单抗”、“白细胞介素-6”、“IL-6”、“免疫调节”、“细胞因子”和“同情使用”等关键词组合。未找到评估托珠单抗或其他IL-6通路抑制剂治疗严重汉坦病毒肺综合征的临床试验、前瞻性研究或观察性比较研究。关于安第斯病毒感染的机制研究显示，内皮功能障碍、血管通透性增加和细胞因子（包括IL-6）升高与疾病严重程度相关。新世界汉坦病毒感染的研究确定了与死亡率相关的临床和实验室标志物，但这些研究尚未确立针对该疾病的特定治疗策略。因此，现有证据提供了生物学依据和预后背景，但没有直接证明IL-6抑制在该疾病中的疗效。

**本研究的价值**

本研究描述了在“未注册和试验性干预措施的监测紧急使用”（MEURI）框架下，5名实验室确诊的严重汉坦病毒肺综合征患者使用托珠单抗的情况，并与5名未接受托珠单抗的符合条件的患者进行了对比。据我们所知，这是首例关于IL-6受体阻断治疗严重汉坦病毒肺综合征的临床报告。除了现有的文献（提供了生物学依据、预后背景和炎症激活的证据，但没有直接证明IL-6抑制疗效的临床证据）外，本病例系列提供了实际临床经验，包括早期托珠单抗给药情况、详细的临床过程、器官支持需求、治疗结果以及机构批准MEURI方案后的患者纳入情况。

**所有现有证据的意义**

这些发现并未确立托珠单抗的有效性，不应被视为常规临床应用的依据。然而，在这种罕见且致命的疾病中，由于缺乏有效的特定治疗方法，这些观察结果支持系统性的前瞻性数据收集、多中心登记研究的必要性，如果可行，还应进行IL-6抑制或其他免疫调节策略的随机评估。

鉴于严重HPS的高死亡率（报告的死亡率接近35-50%），应严格研究托珠单抗在危重患者中的治疗潜力。4 我们在正在进行的机构协议（ISRCTN72088243）和注册研究中，根据“未注册和试验性干预措施的监测紧急使用”（MEURI）框架，对危重HPS患者使用了托珠单抗。MEURI框架源于所谓的“同情使用”，为在临床试验之外紧急使用未经验证的干预措施提供了伦理指导。9, 10 在当前与游轮相关的汉坦病毒暴发以及国家和国际公共卫生关注的背景下，我们准备了这份早期描述性报告，以便在更大规模的随机对照研究完成之前分享现有的临床经验。

章节片段

研究设计和背景

在这项描述性病例系列中，我们比较了在阿根廷圣卡洛斯-德巴里洛切的拉蒙·卡里略地区医院，根据MEURI框架接受托珠单抗治疗的严重HPS患者与未接受托珠单抗治疗的患者；该报告遵循了CARE指南编写。11 本文是关于需要托珠单抗治疗的HPS患者的更大规模、正在进行的注册随机对照前后研究（ISRCTN72088243）的首次报告。

结果

2024年6月1日至2026年5月5日期间，在机构批准MEURI方案后，共有13名实验室确诊的HPS患者接受了评估（见图表）。其中10名患者因呼吸功能受损、血流动力学受损或两者兼有而被视为托珠单抗的候选对象，需要入住ICU或接受ICU级别评估。3名患者因未出现符合MEURI治疗标准的呼吸或血流动力学受损情况而未被纳入。

讨论

在这份简短的病例系列中，我们描述了5名接受托珠单抗治疗的严重HPS患者和5名未接受托珠单抗但接受标准支持性治疗的符合条件的患者。5名接受托珠单抗治疗的患者中有4名存活至ICU出院，而5名未接受治疗的患者均在ICU入住后不久死亡。尽管临床进程存在显著差异，但这种比较仅具有描述性，并用于提出假设。

几项

利益冲突声明

我们声明没有利益冲突。

致谢

在撰写手稿过程中，作者使用了ChatGPT（OpenAI；GPT-5·5 Thinking）来辅助英文编辑、整理手稿结构，并根据期刊要求调整措辞。该工具未用于生成数据、进行统计分析、解释结果或得出科学结论。