NR3C1/PRKACG介导的线粒体质量控制障碍是应激诱导的下丘脑神经元损伤的潜在机制

《Communications Biology》：NR3C1/PRKACG-mediated impairment of mitochondrial quality control underlies stress-induced hypothalamic neuronal injury

　　

摘要

下丘脑整合了自主神经系统、内分泌系统和行为对压力的反应，而压力引起的下丘脑神经元损伤与多种疾病有关。然而，其背后的分子机制仍不清楚。线粒体作为对压力敏感的细胞器，在细胞损伤过程中通过结构和功能的变化起着关键作用。在本研究中，我们探讨了压力如何通过糖皮质激素受体（NR3C1）信号通路触发线粒体质量控制（MQC）功能障碍，从而导致下丘脑神经元损伤。利用急性及慢性压力大鼠模型，我们证实压力会引发下丘脑神经元损伤。透射电子显微镜观察和Western Blot分析显示，压力会促进线粒体过度分裂并抑制其融合，破坏线粒体的动态平衡。在细胞水平上，ChIP-Seq和siRNA实验表明，糖皮质激素（GCs）通过NR3C1介导的转录抑制作用下调PRKACG（蛋白激酶A催化亚基γ）的表达，进而减少DRP1（动力蛋白相关蛋白1）在Ser637位的磷酸化，导致线粒体异常分裂。此外，急性与慢性压力会以不同的方式激活线粒体自噬途径，最终导致线粒体耗竭。有趣的是，在长期压力作用下，神经元死亡方式从凋亡转变为坏死性凋亡。总之，我们的研究结果表明，NR3C1/PRKACG介导的MQC功能障碍是压力诱导下丘脑神经元损伤的关键机制。这项研究不仅阐明了糖皮质激素如何破坏线粒体质量控制，还加深了我们对压力相关神经元损伤中线粒体失调机制的理解，为未来的机制研究和治疗开发奠定了基础。