针对患者个体特征的建模方法有助于确定能够逆转酒精相关性肝炎中葡萄糖代谢重编程的干预措施

《Communications Biology》：Patient-specific modeling identifies metabolic interventions for reversing glucose use reprogramming in alcohol-associated hepatitis

　　

摘要

酒精性肝炎（AH）是一种与酒精相关的急性肝病，目前可用的治疗选择非常有限。近期研究指出，肝脏代谢重编程是判断AH严重程度的重要指标。我们的目标是寻找新的干预措施，以纠正不同程度的AH所导致的肝脏代谢紊乱。通过将通用的人类细胞代谢模型与不同疾病严重程度的AH患者及健康对照组的肝脏转录组数据相结合，我们构建了89个个性化的基因组级代谢模型。根据模型预测的糖酵解重编程程度对AH患者进行分级，并利用已发表的代谢组学数据验证了这些结果。我们通过计算机模拟（silico）方法测试了基因敲低干预措施，以逆转AH中的异常代谢重编程。敲低两个与糖酵解相关的基因Hkdc1和Pkm后，代谢流显著恢复到健康肝脏的代谢状态。我们利用机器学习技术对糖酵解代谢流进行分析，开发出一个定量评估葡萄糖利用重编程的评分系统，该评分系统与AH的严重程度以及患者对基因敲低干预的反应密切相关。该评分系统还通过已发表的AH肝脏转录组学数据集得到了独立验证。我们提出了一种基于细胞代谢的疗法，针对糖酵解途径中的Hkdc1和Pkm基因进行干预，作为逆转AH中异常葡萄糖代谢的潜在治疗方法。