1型糖尿病患者中GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists)与SGLT2抑制剂(SGLT2 inhibitors)的使用情况：一项基于全国登记数据的队列研究

《The Lancet Regional Health - Europe》：Use of GLP-1 Receptor Agonists and SGLT2 Inhibitors Among Patients with Type 1 Diabetes: A Nationwide Register-Based Cohort Study

　　

摘要 背景：GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists)和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2 inhibitors, SGLT2i)可改善1型糖尿病(type 1 diabetes, T1DM)患者的心脏代谢危险因素，但因安全性顾虑尚未获批准用于T1DM。研究人员旨在评估全国范围内T1DM患者对此两类药物的使用情况。 方法：利用瑞典全国登记数据库，纳入2007–2024年所有年龄≥18岁确诊T1DM患者。研究人员根据处方配药记录计算GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的年使用率；计算未接受上述任一药物治疗、但存在HbA1c升高或肥胖患者的比例；以及SGLT2抑制剂使用者中糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)的发病密度。 结果：共纳入72,698例患者（2024年中位年龄48[33,63]岁）。研究期间两药使用率均上升，2024年GLP-1受体激动剂使用率为5.5%(3220/58564)，SGLT2抑制剂为0.9%(552/58564；峰值2022年为1.1%)。2024年，24.5%患者HbA1c≥64 mmol/mol(≥8.0%)，16.8%患者合并肥胖(BMI≥30 kg/m2)且未接受任一类药物治疗。在1291例首次使用SGLT2抑制剂者中，治疗期间DKA发病密度为24.9(95% CI 18.4–31.5)例/1000人年。 解读：T1DM患者中GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂使用率仍较低(2024年分别为5.5%和0.9%)，大量伴血糖控制不佳或肥胖的患者未得到此类辅助治疗。虽然辅助治疗可能改善预后，但目前缺乏监管批准，需进一步研究不同临床亚组的风险-获益比以指导潜在扩展应用。

《The Lancet Regional Health – Europe》刊载论文解读：1型糖尿病患者中GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂使用的瑞典全国登记队列研究

一、研究背景与立项依据

GLP-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs)与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT2i)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)治疗及心血管肾脏保护的核心药物，小规模随机对照试验提示其作为胰岛素辅助用药可改善1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)患者的糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c, HbA1c)控制并减轻体重，但SGLT2i伴随的糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)风险升高致使FDA未批准其用于T1DM，EMA曾短暂批准达格列净(dapagliflozin)与索格列净(sotagliflozin)用于特定T1DM人群后又分别于2021年和2022年撤回。目前缺乏基于大规模真实世界人群的T1DM患者超适应症(off-label)使用GLP-1 RAs与SGLT2i的描述性流行病学数据，临床对此存在争议。Carl-Emil Lim、Bj?rn Pasternak、Bj?rn Eliasson、Laura Pazzagli及Peter Ueda等研究人员利用瑞典完备的全国性健康登记数据，开展此项全人群队列研究，量化两药在T1DM成年患者中的使用趋势、适用人群特征、未满足治疗需求及SGLT2i相关DKA风险，为后续循证决策提供依据。

二、主要研究方法概述

研究人员基于瑞典全国患者登记库(National Patient Register, 住院及专科门诊ICD-10编码E10且无T2DM诊断)、国家糖尿病登记库(National Diabetes Register, NDR)及处方药登记库(Prescribed Drug Register, 配药记录ATC编码)，建立开放式动态队列，纳入2007–2024年间每年≥18岁、前3年有专科确诊T1DM记录、前一年有胰岛素配药且无非T1DM诊断者，排除当年死亡或移民者。以任一年内至少配药一次定义药物使用，计算逐年患病率。采用年龄与性别校正logistic回归分析2024年用药相关人口学与临床特征(缺失数据多重插补)。以首次SGLT2i配药者建新使用者队列，按持续配药加90天宽限期界定"治疗期间(on-treatment)"，随访至DKA事件(ICD-10 E10.0A/E10.1等)、停药、死亡、移民或2024-12-31，计算DKA发病密度(incidence rate, IR/1000人年)及95%置信区间(confidence interval, CI)。

三、研究结果

Study population（研究人群）

2007–2024年全期共纳入72,698例T1DM患者，2024年分析人群58,564例，中位(IQR)年龄48(33,63)岁，44.2%为女性；其中20.6%肥胖(BMI≥30 kg/m2)，9.4%慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)，10.8%心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)。

Use of GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors（GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂的使用）

GLP-1 RAs使用率从2007年0.01%升至2024年5.5%(3220例)，2024年使用者中76.0%为司美格鲁肽(semaglutide)、56.5%为女性、中位年龄51岁、64.3% BMI≥30 kg/m2。SGLT2i使用率自2013年(上市首完整年)0.03%升至2022年峰值1.1%(610例)后降至2024年0.9%(552例)，2024年主要品种为达格列净(56.0%)与恩格列净(empagliflozin, 42.6%)，使用者中位年龄64岁、40.9% BMI≥30 kg/m2。两药使用均与高龄、高BMI、高HbA1c、CKD及CVD相关，SGLT2i更倾向用于高龄及伴心衰(heart failure, HF)、CKD者。

Obesity and HbA1c category prevalence in patients without treatment with GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors（未使用两药者中肥胖与HbA1c分层分布）

2024年未接受GLP-1 RA或SGLT2i治疗者中，24.5% HbA1c≥64 mmol/mol(≥8.0%)，16.8%为肥胖且未接受两类药物治疗，提示较大比例具潜在辅助治疗指征的T1DM患者未被覆盖。

Subgroup analyses according to status of cardiovascular disease, and chronic kidney disease（按心血管疾病及慢性肾脏病状态的分层分析）

各亚组两药使用率2007–2023年呈上升趋势；2024年伴CVD者GLP-1 RA使用率6.8%、SGLT2i 3.2%；CKD者GLP-1 RA 6.2%、SGLT2i 2.5%；HF者GLP-1 RA 5.8%、SGLT2i 7.3%。HF亚组SGLT2i使用相对更高，反映临床对其心衰适应症的认知与超适应症延伸。

Patient characteristics associated with use of GLP-1 receptor agonists（GLP-1受体激动剂使用相关患者特征）

经年龄性别校正，GLP-1 RA使用最强预测因子为肥胖——BMI≥35 kg/m2 vs. <25 kg/m2之调整OR=33.80(95% CI 25.63–44.58)；女性(OR 1.73)、出生地非欧洲(OR 1.29)、HbA1c≥75 mmol/mol vs. ≤48 mmol/mol(OR 1.96)、缺血性心脏病(OR 1.64)、CKD(OR 1.20)亦显著关联；高等教育呈负相关(OR 0.69)。

Patient characteristics associated with use of SGLT2 inhibitors（SGLT2抑制剂使用相关患者特征）

SGLT2i使用与≥70岁(OR 12.96 vs. <20岁)、BMI≥35 kg/m2(OR 5.22)、HbA1c≥75 mmol/mol(OR 1.99)、缺血性心脏病(OR 3.10)、HF(OR 5.81)、CKD(OR 1.90)、出生地非欧洲(OR 2.11)显著相关；高教育及高收入呈负相关。女性无显著差异(OR 0.88, 95% CI 0.74–1.04)。

Incidence of diabetic ketoacidosis among initiators of SGLT2 inhibitors（SGLT2抑制剂新使用者中DKA发病率）

1291例SGLT2i首发使用者，中位治疗随访414(187,922)天，发生55例DKA事件，治疗期间发病密度为24.9(95% CI 18.4–31.5)/1000人年；意向治疗(含停药后随访)分析IR为20.4(16.3–24.5)/1000人年，低于既往RCT报道但仍是临床关注的安全性信号。

四、讨论与结论总结

研究人员指出，瑞典T1DM成人中GLP-1 RAs与SGLT2i使用率虽逐年上升但仍低(2024年分别为5.5%与0.9%)，美国同期电子健康档案报道略高(6.6%与2.4%)，差异可能与报销政策及EMA撤回SGLT2i T1DM适应症有关。两药使用集中于高龄、肥胖、血糖控制差及伴CVD/CKD/HF人群，符合超适应症用药逻辑。相当比例T1DM患者具未矫正高血糖(HbA1c≥64 mmol/mol占24.5%)或肥胖未获此类辅助治疗，提示存在未满足需求。SGLT2i新使用者DKA IR为24.9/1000人年，虽低于部分RCT及美国真实世界数据，仍须重视其DKA风险并探索酮体监测等缓解策略。GLP-1 RA在T1DM中安全性顾虑较少，小规模试验显示可改善血糖时间与减重。未来需RCT明确不同亚组(尤伴CKD/HF/肥胖胰岛素抵抗表型)风险-获益比。

最终结论翻译：

在国家级T1DM患者人群中，GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂使用随时间增加但仍较低(2024年分别为5.5%与0.9%)。辅以SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂治疗有可能改善T1DM患者的心脏代谢危险因素，然而目前缺乏针对该适应症的监管批准，且在各临床相关亚组中风险-获益平衡尚不完全明确。尤其需对安全使用策略展开研究，特别是SGLT2抑制剂相关的糖尿病酮症酸中毒风险。