印度引入肺炎球菌结合疫苗后住院儿童肺炎球菌脑膜炎的哨点医院监测(2019–2022)

《The Lancet Regional Health - Southeast Asia》：Pneumococcal meningitis among hospitalised children after introduction of pneumococcal conjugate vaccine in India: a sentinel hospital surveillance (2019–2022)

　　

背景：2017年印度在高负担地区试点引入13价肺炎球菌结合疫苗(PCV13；Prevenar 13?)，并于2021年过渡至全国推广10价肺炎球菌结合疫苗(PCV10-SII；PNEUMOSIL?)。研究人员通过大型哨点儿科脑膜炎监测网络，评估疫苗引入后住院儿童肺炎球菌脑膜炎的早期变化。 方法：2019至2022年纳入印度19个邦32家医院1–59月龄疑似脑膜炎住院患儿，收集临床及人口学资料，脑脊液(CSF)采用实时荧光定量PCR检测肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，并通过TaqMan阵列卡(real-time PCR in TaqMan Array Cards)进行血清分型。按入院时居住地PCV实施状态分为引入前(pre-PCV)、早期引入(<1年，early-PCV)及引入后(≥1年，post-PCV)三组。 结果：共纳入12,971例有CSF检测结果的患儿，303例(2.3%)确诊肺炎球菌脑膜炎，65.3%为1–11月龄，男性占60.1%；260例有结局数据中93.1%痊愈，6.9%死亡。肺炎球菌脑膜炎占疑似病例比例从引入前3.5%降至早期及引入后均为1.8%。已分型病例中PCV10-SII覆盖血清型占比从引入前41.4%降至早期33.3%、引入后25.9%；最常见PCV10-SII血清型为5、14、6B，非PCV10-SII血清型以18C/18B、8、10F多见。 解读：PCV10-SII血清型所致肺炎球菌脑膜炎占比下降，提示印度PCV项目初见成效。结果可为PCV实施效果评估提供循证依据，持续监测血清型分布及疾病模式十分必要。 资助：盖茨基金会(OPP1188408)及联合国开发计划署(00101970)。

本文对印度医学研究理事会(ICMR)开展的"印度引入肺炎球菌结合疫苗(PCV)后住院儿童肺炎球菌脑膜炎哨点医院监测(2019–2022)"研究进行解读，原文发表于《The Lancet Regional Health – Southeast Asia》。

一、研究背景与目的

肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)是儿童细菌性脑膜炎、肺炎及败血症的主要病原，其中脑膜炎病死率居高且易遗留神经后遗症。印度于2017年在部分高负担地区试点引入13价肺炎球菌结合疫苗(PCV13；Prevenar 13?)，2021年全国推广本土研发的10价PCV(PCV10-SII；PNEUMOSIL?，含血清型1、5、6A、6B、7F、9V、14、19A、19F、23F)。此前尚无研究评价印度PCV引入对肺炎球菌脑膜炎的影响，因此研究人员依托ICMR哨点儿科脑膜炎监测网络，评估PCV引入后住院儿童肺炎球菌脑膜炎的早期变化及血清型分布演变，为国家级免疫规划效果评价提供依据。

二、主要研究方法概要

研究人员开展基于医院的哨点监测，2019–2022年连续纳入印度19个邦32家三级医院1–59月龄疑似脑膜炎住院患儿(发热<7天+脑膜刺激征/意识障碍/惊厥等)，采集脑脊液(CSF)。CSF经柱法提取DNA后行三重实时荧光定量PCR检测肺炎链球菌(靶基因lytA)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae，靶基因hpd)及脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis，靶基因sodC)；肺炎链球菌阳性且Ct≤37.0者进一步用TaqMan阵列卡(TaqMan Array Card, TAC)进行分子血清分型(覆盖94种血清型)。病例按入院时居住地PCV推行状态分为pre-PCV(未推行PCV13/PCV10-SII)、early-PCV(推行<1年)、post-PCV(推行≥1年)。统计描述用频数与百分比、中位数及四分位间距(IQR)，组间比较用卡方检验。

三、研究结果

Results——入组人群基本特征

2019–2022年共筛查15,782例疑似脑膜炎，14,194例符合纳入标准，其中12,971例(91.4%)有CSF行病原学检测并纳入分析。确诊肺炎球菌脑膜炎303例(2.3%)；65.3%为1–11月龄，60.1%为男性；主要临床表现为惊厥(83.8%)和嗜睡(63.7%)。260例有出院结局者中93.1%痊愈，6.9%住院期间死亡；中位住院日痊愈者11.0天，死亡者4.0天。

Results——按PCV推行时期分布的肺炎球菌脑膜炎比例

肺炎球菌脑膜炎占全部疑似脑膜炎比例：pre-PCV期为3.5%(141/4083)，early-PCV期为1.8%(58/3235)，post-PCV期为1.8%(104/5653)，post-PCV与pre-PCV相比p<0.0001。提示总体肺炎球菌脑膜炎在PCV推行后出现早期下降趋势。

Results——血清型分布及不同PCV制剂覆盖率

247例(81.5%)获血清分型结果。PCV10-SII所覆盖血清型占比：pre-PCV期41.4%(46/111)，early-PCV期33.3%(17/51)，post-PCV期25.9%(22/85)，post-PCV与pre-PCV相比p=0.023。最常见PCV10-SII血清型为5(n=16)、14(n=15)、6B(n=15)；主要非PCV10-SII血清型为18C/18B(n=36)、8(n=10)、10F(n=8)。其他PCV制剂血清型覆盖率：PCV13、PCV14(含血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F、33F)、PCV15(PCV13+22F+33F)相近且高于PCV10-SII，PCV20覆盖率最高(pre-PCV 64.0%，early-PCV 56.9%，post-PCV 51.8%)。表明疫苗型血清致病例占比随PCV推行显著下降，非疫苗型相对占比上升。

Results——病死率与疫苗接种情况

有结局数据的肺炎球菌脑膜炎患儿病死率：pre-PCV期8.0%(9/112)，early-PCV期9.6%(5/52)，post-PCV期4.2%(4/96)。有接种记录≥6周龄疑似病例中，至少接种1剂PCV的比例从pre-PCV期6.4%升至early-PCV期24.5%、post-PCV期53.2%。85例PCV10-SII血清型病例中有接种记录者53例，其中45例(84.9%)未接种任何PCV，提示疫苗型病例多见于未接种儿童。

四、讨论与结论翻译

来自采用TAC血清分型的全国性住院脑膜炎监测数据显示，疑似脑膜炎中肺炎球菌病原学阳性比例及PCV10-SII血清型在肺炎球菌脑膜炎中占比均下降。现阶段post-PCV数据既反映先前试点PCV13的效果，也可能体现全国推广PCV10-SII(覆盖PCV13除3、4、18C外所有血清型)的早期影响，随着PCV10-SII覆盖率提升需持续监测致病毒清演变以评估真实世界效果。本研究补充了PCV获益证据——post-PCV期PCV10-SII型别减少，与全球多项PCV引入后疫苗型侵袭性肺炎链球菌病(invasive pneumococcal disease, IPD)下降报道一致；同时观察到非PCV10-SII型别相对占比由pre-PCV期58.6%升至post-PCV期74.1%，主要由18C/18B、8、19B及31型驱动，此现象部分为疫苗型疾病被抑制后残存病例中非疫苗型自然占比升高，也提示需警惕血清替换(serotype replacement)及考虑更高价PCV。PCV10-SII作为低成本可及疫苗适合中低收入国家(LMICs)，但其血清型覆盖率低于PCV13及更高价PCV，主要因不含血清型18C(印度常见致病血清型之一)，后续需监测判断是否需调整配方或选用更广覆盖PCV。本研究局限性包括：哨点设计无法估算人群发病率；COVID-19疫情可能影响就诊及入组；部分CSF量不足致未能分型(19.8%非分型)；部分病例失访及接种记录缺失限制突破感染分析。综上，儿童肺炎球菌脑膜炎中PCV10-SII血清型占比下降是印度国家PCV项目产生早期影响的初步信号，支持PCV在National Immunisation Programme(NIP)中持续推行，需继续监测以指导未来PCV优化及公共卫生决策。