米诺环素对接受机械取栓（Mechanical Thrombectomy, MT）治疗的急性前循环缺血性卒中（Acute Ischaemic Stroke, AIS）患者的疗效与安全性：MIST-A多中心前瞻性随机开放标签盲法终点（PROBE设计）II期临床试验

《The Lancet Regional Health - Western Pacific》：Efficacy and safety of minocycline on patients with acute anterior circulation ischaemic stroke undergoing mechanical thrombectomy (MIST-A): a multicentre, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint, phase 2 trial

　　

背景： 米诺环素（Minocycline）具有抗炎及神经保护特性。既往临床试验提示其对急性缺血性卒中（AIS）可能有潜在获益，但其对经机械取栓（MT）成功再通后的患者是否有效尚不清楚。 方法： 本项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点（PROBE设计）、II期试验在中国8家医院开展。纳入因前循环大血管闭塞（Large-Vessel Occlusion, LVO）致缺血性卒中且MT后成功再通（mTICI 2b或3级）的患者，通过中心化网络系统按1:1比例随机分配至米诺环素组（口服米诺环素100 mg每日两次，连用5天，首剂200 mg负荷量）联合标准治疗，或单纯标准治疗对照组。主要结局指标为梗死增长比（第5日梗死体积/基线梗死体积），在改良意向治疗（mITT）人群中进行分析。本研究在ClinicalTrials.gov注册（NCT05487417）。 结果： 2022年11月21日至2025年6月9日共随机189例患者，排除2例重大方案违背后，mITT人群共187例（米诺环素组94例，对照组93例）。米诺环素组第5日梗死增长比中位数为1.8（IQR 1.3–3.3），对照组为1.6（IQR 1.2–2.8），校正几何均数比（Geometric Mean Ratio, GMR）为1.10（95% CI 0.84–1.45；p = 0.49）。第90日功能独立（改良Rankin量表评分0–2分）比例：米诺环素组68.1%（64/94），对照组72.0%（67/93），校正相对危险度（Risk Ratio, RR）1.00（95% CI 0.70–1.43）。两组不良事件发生率（76.6% vs 68.8%）及严重不良事件发生率（25.5% vs 25.8%）无显著差异。 解读： 在经MT成功再通的急性前循环缺血性卒中患者中，辅助应用米诺环素未能减少梗死增长，安全性特征与标准治疗相似。上述发现不支持在此特定人群中将米诺环素作为神经保护疗法使用。

MIST-A试验论文解读

本研究发表于《The Lancet Regional Health – Western Pacific》。目前，机械取栓（Mechanical Thrombectomy, MT）已成为急性前循环大血管闭塞（Large-Vessel Occlusion, LVO）所致缺血性卒中（Ischaemic Stroke）的一线治疗手段，可使85%–97%的患者实现成功再灌注（mTICI 2b/3级），然而仍有约半数获得成功再通的患者未能达到功能独立，即发生"无效再通（futile recanalisation）"。其病理生理机制涉及微血管无复流、血脑屏障（Blood–Brain Barrier, BBB）破坏伴出血转化及再灌注后的持续性神经元损伤，其中卒中后炎症反应是关键驱动因素之一。米诺环素（Minocycline）作为四环素类衍生物，具有抑制小胶质细胞活化、下调基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）从而保护BBB及潜在神经保护作用，且在部分未接受早期再通治疗的急性缺血性卒中（Acute Ischaemic Stroke, AIS）人群及EMPHASIS试验中显示可改善功能预后。但米诺环素在已通过MT实现成功再灌注的特定患者群体中是否带来额外获益此前未见报道。为此，Zhang Xiao等人开展MIST-A试验，首次在前循环LVO-AIS经MT成功再通的人群中评价辅助米诺环素的疗效与安全性，结论为米诺环素不能减少梗死体积增长或改善90天功能结局，不支持在该特定人群中使用。

研究人员采用多中心、前瞻性、随机（1:1）、开放标签、盲法终点（PROBE设计）II期临床试验设计，从中国西北8家医院筛选前循环LVO行MT且mTICI评分为2b或3级的患者，随机分组后在再通后1小时内给予米诺环素（首剂200 mg口服或鼻胃管给药，继以100 mg bid × 5天）加标准治疗或仅标准治疗。主要疗效终点为第5日液体衰减反转恢复（Fluid-Attenuated Inversion Recovery, FLAIR）序列磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）测得的最终梗死体积与基线弥散加权成像（Diffusion-Weighted Imaging, DWI）梗死体积之比（梗死增长比），采用中心判读盲法评估影像；次要终点含90天改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分分布及功能独立率（mRS 0–2）、Barthel指数（Barthel Index, BI）、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）变化、症状性颅内出血（Intracranial Haemorrhage, ICH）、90天全因死亡率及安全性事件；统计分析在改良意向治疗（modified Intention-To-Treat, mITT）人群中以线性混合效应模型分析对数转换的梗死增长比，功能性结局以比例优势混合模型及泊松广义线性混合模型分析，研究中心设为随机截距，主要终点缺失值采用多重填补法处理。

Results（结果）

研究流程图显示2022年11月21日至2025年6月9日筛查543例，随机189例，排除2例重大方案违背后mITT人群187例（米诺环素组94例，对照组93例）。两组基线均衡：中位年龄分别为66岁与70岁，中位基线NIHSS均为12分，基线梗死体积中位数分别为10.5 mL与9.0 mL，M1段大脑中动脉（Middle Cerebral Artery, MCA）为最常见闭塞部位，mTICI 3级分别占91.5%与87.1%。

主要终点方面，米诺环素组第5日梗死增长比中位数为1.8（IQR 1.3–3.3），对照组为1.6（IQR 1.2–2.8），未调整GMR为1.07（95% CI 0.82–1.40；p = 0.63），调整后GMR为1.10（95% CI 0.84–1.45；p = 0.49），差异无统计学意义。符合方案（Per-Protocol, PP）分析、各预设亚组分析及剔除缺失值的事后敏感性分析均一致。值得注意的是PP分析中第5日绝对梗死体积极小值米诺环素组有数值增大趋势（校正GMR 1.71，95% CI 1.14–2.55）。

次要疗效终点方面，90天mRS 0–2分（功能独立）比例米诺环素组68.1% vs 对照组72.0%（校正RR 1.00，95% CI 0.70–1.43）；mRS 0–1分（极好恢复）51.0% vs 53.7%（校正RR 0.97，95% CI 0.64–1.48）；mRS总体分布校正共同比值比（Common Odds Ratio, cOR）1.02（95% CI 0.59–1.75），均无显著差异。第7天NIHSS评分、90天BI评分、第5日绝对梗死体积（mITT校正GMR 1.28，95% CI 0.92–1.77）、住院及重症监护室（Intensive Care Unit, ICU）停留时间、24小时任意ICH发生率（19.1% vs 21.9%，校正RR 0.80，95% CI 0.42–1.55）及90天全因死亡率（5.3% vs 3.2%，校正RR 1.59，95% CI 0.33–7.71）组间均无显著差异。

安全性终点方面，任意不良事件（Adverse Events, AEs）发生率米诺环素组76.6% vs 对照组68.8%（校正RR 1.08，95% CI 0.76–1.54），严重不良事件（Serious Adverse Events, SAEs）发生率25.5% vs 25.8%（校正RR 0.91，95% CI 0.50–1.64），差异均无统计学意义，提示米诺环素安全性特征与标准治疗相似。

Discussion（讨论总结及结论翻译）

在MIST-A试验中，辅助使用米诺环素未能减少经MT成功再通的急性前循环缺血性卒中患者的梗死增长，且在PP分析中与第5日最终梗死体积增大相关趋势，90天功能结局亦无改善。两组的不良事件及严重不良事件发生率相当。与EMPHASIS试验（主要入组未早期再通、较轻卒中严重程度患者并显示米诺环素获益）的差异可能源于本研究人群已实现成功再灌注且基线神经功能缺损更重（中位NIHSS 12），其"无效再通"机制超越单纯神经炎症范畴（含微血管无复流、侧支循环差、再灌注损伤等），单一抗炎干预可能不足以修饰此类多因素病理过程；此外首剂于再通后给予、入组时间窗宽至发病24小时（含较多侧支循环好的缓慢进展者）也可能影响疗效检测。本研究局限含开放标签设计（但终点评估盲法）、除外极重卒中（NIHSS >30）、单地域人群、梗死增长比为替代终点且样本量按影像学终点计算未针对临床终点效能、未测定药代动力学及炎症生物标志物。

结论（Interpretation原文翻译）： 在接受MT治疗并实现成功再灌注的急性前循环缺血性卒中患者中，辅助口服米诺环素未减少梗死增长，安全性特征与标准治疗相似。这些发现不支持在此特定患者群体中将米诺环素作为神经保护疗法使用。