《Materials Today Bio》：Dual-tunable liquid crystal-forming system enables sustained ropivacaine delivery for prolonged local analgesia
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术后疼痛管理仍是临床实践中的一大挑战。传统局部麻醉药由于作用时间短，常需重复给药，这增加了全身毒性和神经损伤的风险。为此，研究人员开发了一种可注射、双可调、低乙醇溶致液晶形成系统（LCFS），用于罗哌卡因的持续释放，以实现长效镇痛。注射后，前体溶液在原位转化为
术后疼痛管理仍是临床实践中的一大挑战。传统局部麻醉药由于作用时间短，常需重复给药，这增加了全身毒性和神经损伤的风险。为此，研究人员开发了一种可注射、双可调、低乙醇溶致液晶形成系统（LCFS），用于罗哌卡因的持续释放，以实现长效镇痛。注射后，前体溶液在原位转化为凝胶，形成药物储库以实现罗哌卡因的持续释放。该系统通过调整磷脂与单油酸甘油酯的比例以及玉米油的含量进行了优化，实现了药物释放动力学的双重调节。优化后的Rop@LCFS制剂表现出长达7天的持续释放，初期有突释随后进入控制释放阶段。与市售布比卡因脂质体注射液相比，在大鼠坐骨神经阻滞模型中，Rop@LCFS的有效感觉阻滞持续时间延长了8倍，同时在皮下浸润麻醉模型中也保持了超过12小时的持续镇痛。该制剂在体外和体内均显示出良好的生物降解性和生物相容性。Rop@LCFS具有制备简便、缓释和生物相容性好等特点，为临床转化和长效局部麻醉药的开发提供了潜力。
研究背景与意义
术后疼痛（POP）是全球范围内普遍存在的临床问题，每年影响数亿手术患者。目前，传统的局部麻醉药作用时间短暂，通常仅为8至9小时，往往需要多次给药，这不仅增加了全身毒性和神经损伤的风险，也影响了患者的依从性。尽管市场上已有几种FDA批准的长效制剂，但它们仍面临镇痛持续时间不足、成本高昂及安全性等问题。因此，开发一种能通过简化生产工艺实现长效、安全的局部麻醉药递送策略具有重要的临床意义。本研究提出了一种创新的双可调液晶形成系统（LCFS），旨在解决现有制剂的痛点，相关成果发表在《Materials Today Bio》期刊上。
关键技术与方法
研究人员采用了多种关键技术以支持其研究。首先，通过处方优化技术，调整了磷脂（PC）与单油酸甘油酯（GMO）的质量比以及玉米油（CO）的含量，筛选最佳配比。其次，利用偏振光显微镜（PLM）和小角X射线散射（SAXS）对形成的液晶相结构进行了表征。在流变学研究中，通过频率扫描和应变扫描评估了前体溶液和凝胶的粘度、粘弹性及自修复性能。药物的体外释放行为通过高效液相色谱（HPLC）进行监测，而体内释放则采用荧光成像系统（IVIS）追踪吲哚菁绿（ICG）的滞留情况。此外，研究还通过热板试验和步态评分在大鼠坐骨神经阻滞模型和皮下浸润麻醉模型中评估了药效学，并利用组织学染色（H&E和TBO）评价了生物相容性与神经毒性。
研究结果
LCFS制备与表征
研究人员成功制备了LCFS前体溶液，该溶液在与水或生理体液接触时发生原位溶胶-凝胶转变。激光共聚焦显微镜（CLSM）实时观察证实，水在30秒内迅速扩散至前体内部，并在300秒左右完成凝胶化。小鼠体内实验进一步验证了这一过程，前体在注射后30分钟内即可在体内快速成胶，并原位保留长达7天。
处方优化
通过对不同配方的筛选，研究人员发现当PC:GMO质量比在40:60至60:40之间，且CO含量为7%和14%时，配方均能成功成胶。溶血实验显示所有处方的溶血率均低于3%，具有良好的血液相容性。偏振光显微镜（PLM）表征揭示了CO含量对晶相的关键影响：低CO含量倾向于形成六方相（HII），而高CO含量则可能诱导产生立方相或层状相。考虑到非层状相（尤其是六方相）更强的缓释潜力，研究人员选择了特定的六方相配方进行后续研究。
流变学行为
流变学测试表明，LCFS前体溶液具有剪切稀化特性，即粘度随剪切速率增加而降低，这一特性有利于临床注射。形成的LCFS凝胶表现出显著的弹性主导行为（G' > G''），证明了其作为半固体药物储库的稳固性。此外，交替应变扫描实验证实了凝胶优异的自修复能力，即在受到高应变破坏后能迅速恢复网络结构，有助于维持药物在手术伤口部位的长期滞留。
药物释放行为
体外释放研究显示，Rop@LCFS能持续释放药物达7天，呈现出先快速突释再缓慢控制的双相模式。这种释放曲线非常符合临床需求：初期的突释确保即时镇痛，后续的缓释满足长期术后止痛。最终选定的最优配方（PC:GMO = 40:60, 7% CO）不仅具有合适的累积释放率，还表现出理想的晶体结构（经SAXS验证为六方相）。体外降解和细胞毒性实验证明，该凝胶可随时间逐渐降解，且对L929细胞无明显毒性，细胞存活率保持在90%以上。
体内释放与降解
使用ICG替代药物进行的体内荧光成像显示，游离ICG在24小时内几乎被清除，而ICG@LCFS组在7天后仍可检测到明显的荧光信号，证实了其对药物局部滞留时间的显著延长。体内降解观察发现，凝胶在1周内形态完整，随后逐渐由黄色半固体转变为白色粘稠液体，表现出温和的表面侵蚀降解机制。组织切片染色显示，注射部位仅出现轻微且短暂的炎症反应，并在28天内消退，证明了其良好的生物相容性。
坐骨神经阻滞模型
在大鼠模型中，游离高剂量罗哌卡因（Free Rop-H）因浓度过高导致了肢体抽搐、呼吸抑制甚至死亡等全身毒性反应，而同等剂量的Rop@LCFS-H组大鼠则表现正常，仅产生预期的神经阻滞，这表明LCFS能有效缓冲突释峰值，降低全身毒性风险。药效学结果显示，Rop@LCFS-M和Rop@LCFS-H组的有效感觉阻滞持续时间分别达到24.33小时和24.00小时，较对照组显著延长。同时，运动阻滞持续时间（17.33-21.67小时）略短于感觉阻滞，体现了罗哌卡因分离感觉与运动阻滞的药理优势，有利于患者术后早期活动。
组织学分析
解剖观察与H&E染色结果显示，7天和21天时，各治疗组的坐骨神经和周围肌肉结构完整，未见明显损伤或坏死。托鲁丁蓝（TBO）染色专门用于观察髓鞘结构，结果表明所有组别神经纤维排列规则，髓鞘结构完整，未发现轴突密度改变或脱髓鞘现象，证实了该制剂无神经毒性。
皮下浸润麻醉模型
在皮下浸润模型中，Rop@LCFS-M组的有效浸润阻滞持续时间达到12.33小时，分别是市售布比卡因脂质体注射液（CBL）和游离罗哌卡因（Free Rop-M）的4.11倍和2.64倍。这一结果在另一种给药途径上再次验证了该长效制剂的优越性能。
总结与结论
综上所述，研究人员成功开发了一种基于双可调LCFS的罗哌卡因长效缓释系统。该系统通过引入玉米油（CO）替代部分乙醇，不仅降低了刺激性，还赋予了制剂通过调节PC:GMO比例和CO含量来双重调控释放行为的能力。该Rop@LCFS制剂具备原位凝胶化、生物相容性好、体内可降解以及显著延长镇痛时间（在大鼠模型中较市售制剂延长约8倍）等优点，为术后疼痛管理及长效局部麻醉药的临床转化提供了极具潜力的新平台。
