具有时间延迟和复制过程中周期性波动的广义准种群模型

《Mathematical Biosciences》：Generalized Quasispecies Model with Time Delays and Periodic Fluctuations in Replication

　　

Nolbert Morales|Edward A. Turner

智利蒙特港，Lago Panguipulli 1390，圣塞巴斯蒂安大学工程学院

摘要

在这项研究中，我们提出了一个广义的准种群模型，其中种群增长受到包含时间延迟的任意非线性函数的调控。我们首先证明了，在种群数量恒定的约束下，具有时间延迟的系统的动态在正向和反向时间演化过程中都限制在一个不变流形内。此外，我们建立了在这个基于单峰适应度景观的修改后的准种群模型中，即使在存在逆向突变以及复制率和复制概率的周期性波动的情况下，第个复制物种的浓度也会表现出与时间延迟大小无关的周期性行为。具体来说，这种浓度会在与错误复制相关的概率Q_ji的最小值和最大值之间振荡；也就是说，类型为j的突变复制体产生类型为i后代的概率。此外，在存在时间延迟和复制率的非周期性波动的情况下，我们展示了如果类型为j的突变复制体产生类型为i后代的概率对所有复制体来说都是恒定的，那么唯一的正周期解必然是常数解。

引言

准种群框架由Manfred Eigen在20世纪70年代提出[1]，后来与Peter Schuster合作进一步发展[2]，旨在描述在高突变率下的复制实体的行为。该理论最初是为了解决与前生物进化相关的问题而提出的，此后已扩展到包括表现出高突变动态的多种生物系统。这些系统包括RNA病毒[3]、[4]、[5]，以及以显著遗传不稳定性为特征的癌细胞[6]、[7]、[8]。

关于准种群动态的实证研究主要集中在感染细菌、动物和植物的RNA病毒上。Domingo及其同事[9]、[10]的开创性综述广泛记录了这些研究对基于RNA的遗传学的重要性，为该理论提供了实验基础的理解。

RNA病毒中存在突变谱系的现象首先通过噬菌体Qβ的克隆测序得到证实，即使感染始于单个病毒颗粒，也发现了显著的遗传多样性[11]。从那时起，在许多RNA病毒中观察到了遗传多样性的病毒群体，包括口蹄疫病毒[12]、[13]、水泡性口炎病毒[14]、[15]、乙型和丙型肝炎病毒[3]、[4]、[16]、[17]等。这些发现证实了病毒群体内的高遗传变异性是RNA病毒复制的一个共同特征。

除了病毒学之外，经典的准种群模型依赖于一些简化的假设：无限大的种群规模、均匀的复制率、线性增长动态和静态环境。现代扩展试图通过引入有限种群效应[18]、[19]、随机性[20]、空间结构、重组和互补[22]来增加现实性。这些模型揭示了原始公式中缺失的复杂现象，例如“最平坦者生存”效应，在高错误负荷下，突变鲁棒性可以超过原始复制率[23]、[24]。

尽管在准种群模型的发展上取得了显著进展，但仍有几个生物学上相关的因素没有得到充分探索。其中，周期性复制率尤其重要，它们可能源于昼夜节律或环境波动（如温度变化），在植物系统中尤为明显[25]、[26]。此外，传统的准种群理论和大多数RNA病毒复制模型通常假设基因组合成是瞬时的。然而，最近的实验发现表明，SARS-CoV-2的复制机制的延伸速度大约为每秒150到200个核苷酸[27]。根据这些估计，大约29.9千碱基的SARS-CoV-2基因组可以在2.5到3.32分钟内合成，而脊髓灰质炎病毒基因组（大约7.4千碱基）则在大约1.5分钟内复制完成。

在这项工作中，我们提出了一个包含生物学上合理扩展的广义准种群模型：任意非线性增长、时间延迟和周期性复制率。该模型定义在一个单峰适应度景观上，并由一组延迟微分方程控制。我们分析了在种群数量恒定约束下的系统动态，表明系统的轨迹在正向和反向时间上都限制在一个不变流形内。此外，通过应用泛函微分方程理论和拓扑度理论（特别是Leray–Schauder度）的工具，我们证明了即使在存在逆向突变的情况下，无论延迟的大小如何，也存在周期解。这些发现扩展了经典的准种群范式，并强调了现实的时间结构如何影响进化动态。

本文的结构如下。第2节中，我们提出了一个描述在非线性增长、时间延迟和周期性复制率下相互作用的个种群动态的广义准种群模型。我们展示了经典的恒定种群（CP）约束为延迟系统定义了一个不变流形。第3节考虑了一个在单峰适应度景观上定义的准种群模型$(n=1)$，并建立了在逆向突变和周期性复制存在的情况下周期解的存在性，无论延迟的大小如何。第4节中，我们在两个示例性的二维系统（恒定和指数增长）中应用了主要定理，得到了周期解存在的明确条件。

章节片段

具有时间滞后和周期性适应度的广义准种群模型

虽然经典的准种群模型为分子进化提供了基础性的见解，但它假设突变率和复制率是恒定的，并忽略了生长限制和环境变异性等关键因素。这些简化限制了其在较长时间框架内的适用性。在本节中，我们引入了一个修改后的模型，该模型包含了时间延迟、复制率的周期性波动以及种群增长的非线性。

针对单峰适应度景观的修改后的准种群模型

在本节中，我们提出了一个简化版的修改后的准种群模型，假设了一个最小适应度景观。在这种假设下，种群由两类表示：主序列，用x₀表示，具有更高的复制效率；以及一个集体突变类，用x₁表示，包含了所有适应性降低的有害变异体。这种配置对应于文献中经常提到的二元适应度景观。

在指数增长和逻辑增长中的应用

定理1将确定系统（3）的周期解存在性的问题简化为相关代数系统的分析。接下来，我们将这一结果应用于准种群模型中的两个具体实例，从而说明了该通用框架在生物学场景中的适用性。

第一个案例对应于指数增长，其中复制函数由$\psi \left(x\right)=x$给出。在这种假设下，

讨论、数值实验和展望

在这项工作中，我们引入并分析了一个包含三种生物学相关机制的广义准种群模型：非线性复制、时间延迟以及复制率和突变概率的周期性波动，后者也可以是恒定的。该模型通过用一般非线性表达式替换标准的线性复制项来扩展经典的Eigen–Schuster框架函数ψ使得

未引用的引用

缺少引用：图2、3、4和5。

CRediT作者贡献声明

Nolbert Morales：研究。Edward A. Turner：研究。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

我们衷心感谢审稿人对我们手稿的仔细阅读以及他们的建设性评论和建议，这些评论和建议大大提高了论文的清晰度、严谨性和整体质量。