《Maturitas》：The effect of vaginal tamoxifen on symptoms of anxiety, depression, and health-related quality of life in postmenopausal women with and without breast cancer
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目的
绝经期泌尿生殖综合征是绝经后女性的常见疾病。尽管雌激素治疗被认为是有效疗法，但部分女性对其使用持犹豫态度；另一些女性则因医学原因不宜使用。既往研究已显示，阴道用他莫昔芬能够有效治疗绝经期泌尿生殖综合征。然而，由于阴道用他莫昔芬可能具有全身性效应，而其对
目的
绝经期泌尿生殖综合征是绝经后女性的常见疾病。尽管雌激素治疗被认为是有效疗法，但部分女性对其使用持犹豫态度；另一些女性则因医学原因不宜使用。既往研究已显示，阴道用他莫昔芬能够有效治疗绝经期泌尿生殖综合征。然而，由于阴道用他莫昔芬可能具有全身性效应，而其对心理健康及健康相关生活质量的影响此前尚未被评估，因此本研究在既往发现基础上进一步聚焦焦虑、抑郁及生活质量。
研究设计
在这项双盲、随机、安慰剂对照试验中，绝经后女性以及乳腺癌患者每周一次接受阴道用他莫昔芬或安慰剂治疗，持续3个月。
主要结局指标
在治疗前后，采用标准化问卷评估焦虑、抑郁症状以及健康相关生活质量。以治疗和时间为因素，对全样本以及乳腺癌女性亚组分别进行混合设计方差分析（ANOVA）。
结果
共纳入115名绝经后女性，其中23.5%患有乳腺癌。焦虑指标观察到显著的时间×治疗交互作用。阴道用他莫昔芬组的焦虑随时间轻度下降，而安慰剂组保持稳定。然而，两组基线焦虑评分均低于临床相关阈值。值得注意的是，与安慰剂相比，阴道用他莫昔芬与总体疼痛更大幅度的降低相关。其余结局均未达到统计学显著性。
结论
与安慰剂相比，每周使用阴道用他莫昔芬与焦虑症状减轻及具有临床意义的总体疼痛下降相关。尽管焦虑水平处于非临床范围，这些变化对个体而言仍可能具有意义。仍需进一步研究以阐明阴道用他莫昔芬在绝经后女性（包括乳腺癌与非乳腺癌人群）中的作用机制及更广泛获益。
该文发表于《Maturitas》，围绕阴道用他莫昔芬（tamoxifen）在绝经后女性中的心理与生活质量效应展开，是既往关于其改善绝经期泌尿生殖综合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM）的随机对照研究的延伸分析。研究背景在于：绝经后女性常出现血管舒缩症状、阴道干涩、性交痛、性功能障碍以及焦虑、抑郁、认知困难等多维度症状，这些问题不仅损害心理性健康与生活质量，也在乳腺癌患者中因辅助内分泌治疗所致雌激素缺乏而进一步加重。当前，低剂量阴道雌激素是GSM的常用治疗方式，但部分女性担忧其全身吸收，尤其是既往患有激素敏感性乳腺癌者，临床使用更为谨慎。因此，寻找既能改善局部症状、又可能具备较好可接受性的替代策略，具有现实临床意义。
研究人员指出，他莫昔芬属于选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM）。既往研究已观察到，与芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）相比，接受他莫昔芬治疗的绝经后乳腺癌女性GSM和性功能问题较轻。此前主试验已证明，每周一次阴道用他莫昔芬治疗3个月后，超过三分之二受试者最困扰的GSM症状降至轻度或消失。另一方面，既往证据提示阴道给药的他莫昔芬可能发生系统吸收，这意味着其影响可能不限于阴道局部，而可能波及整体健康状态、情绪体验以及疼痛感知。基于低雌二醇状态与心理困扰、生活质量下降之间的关联，以及阴道用他莫昔芬对心理健康影响证据不足这一问题，研究人员开展本研究，拟检验每周低剂量阴道用他莫昔芬在3个月内是否可降低焦虑、抑郁症状，并提升健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）。
本研究采用研究者发起的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行分组试验设计，样本来源于瑞典Uppsala University Hospital、Karolinska University Hospital和Danderyd Hospital妇产科，受试者通过社交媒体招募。共纳入115例绝经后女性，其中88例为一般绝经后女性，27例为有乳腺癌病史的绝经后女性。受试者按1:1随机接受阴道用他莫昔芬20 mg每周一次或安慰剂治疗，共3个28天周期。研究采用医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）评估焦虑与抑郁症状，采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量问卷核心量表（European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire，EORTC QLQ-C30）评估HRQoL，并以2×2混合设计方差分析比较基线与3个月随访时点、治疗组别及其交互作用；同时对乳腺癌亚组进行单独分析。
在结果方面，研究首先报告了受试者基线特征。
3.1. Participant characteristics
全样本平均年龄为59.2岁，23.5%有乳腺癌病史，平均体重指数（body mass index，BMI）为25.8 kg/m
2。多数受试者有伴侣、有子女，且超过半数具有大学学历，绝大部分处于全职或兼职工作状态。阴道用他莫昔芬组与安慰剂组在人口学和社会学变量方面仅存在轻微差异，且均无统计学显著性，说明随机分组后两组总体可比。共有6名受试者在3个月治疗前退出试验。
3.2. Symptoms of anxiety and depression
焦虑方面，在全样本中，两组基线HADS焦虑分量表（HADS-A）评分相同，均为4.04分，均明显低于11分这一临床相关阈值。3个月后，安慰剂组焦虑评分基本不变，而阴道用他莫昔芬组下降至3.17分。统计分析显示存在显著时间×治疗交互作用，提示阴道用他莫昔芬与轻度焦虑减轻相关。乳腺癌亚组分析中亦观察到相同模式：安慰剂组焦虑评分维持稳定，而阴道用他莫昔芬组由4.08分降至3.00分，交互作用显著，且效应量更大。相较之下，抑郁方面无论在全样本还是乳腺癌亚组，HADS抑郁分量表（HADS-D）均未观察到显著时间×治疗交互作用，提示阴道用他莫昔芬并未对抑郁症状产生明确影响。
3.3. Health-related quality of life - function scales
在HRQoL功能维度方面，研究分析了躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能以及总体健康状态（global health status，GHS）/生活质量。结果显示，在全样本中，时间×治疗交互作用均未达到显著水平，说明阴道用他莫昔芬并未显著改变上述功能轨迹。乳腺癌亚组分析结果一致，未发现治疗效应或交互效应。这表明，尽管部分功能评分在随访时较基线有所改善，但这种改善并不能明确归因于阴道用他莫昔芬，而更可能反映一般时间效应或非特异性变化。
3.4. Health-related quality of life - symptom scales and items
在HRQoL症状维度中，最重要的阳性发现来自总体疼痛。基线时两组疼痛评分相近，3个月后虽两组均有下降，但阴道用他莫昔芬组降幅更大，由19.67分降至9.00分，而安慰剂组仅由18.52分降至17.04分。时间×治疗交互作用具有统计学意义，提示阴道用他莫昔芬与中等程度但具有临床意义的总体疼痛减轻相关。相比之下，疲劳、恶心呕吐、呼吸困难、失眠、食欲减退、便秘、腹泻等其他症状条目均未观察到显著交互作用。乳腺癌亚组中也未见显著治疗相关差异，提示疼痛获益在亚组分析中尚未达到统计学显著性，可能与样本量较小有关。
讨论部分强调，本研究是在既往证实阴道用他莫昔芬可显著改善GSM症状、阴道pH及妇科评分的基础上，进一步检验其是否影响心理困扰与HRQoL。结果显示，阴道用他莫昔芬与非临床范围内焦虑轻度下降相关，同时与总体疼痛降低相关。研究人员认为，尽管焦虑并未达到临床障碍水平，但症状小幅改善对个体仍可能具有实际意义。疼痛方面，绝经后疼痛被视为受激素、神经生物学、肌肉骨骼及社会心理因素共同影响的多维现象，低雌二醇状态可改变疼痛加工与知觉。研究结果提示，阴道用他莫昔芬除改善局部GSM外，可能还伴随一定全身性作用，从而影响疼痛体验。不过论文同时明确指出，目前尚不能确认其机制，也无法确定疼痛部位，因为研究仅评估一般性疼痛，未进行部位定位和更细化表征。作者提出，后续需通过已收集样本的药代动力学分析进一步厘清阴道给药后的系统暴露情况。
论文还指出该研究的局限性：样本量估算基于GSM而非心理或生活质量结局；心理测量依赖自评问卷，存在报告偏倚可能；EORTC QLQ-C30原为肿瘤相关量表，但本研究也用于无乳腺癌女性；疼痛问题表述较为笼统，仅涉及一般疼痛，缺乏更具体评估。因此，未来需要更大样本、更长随访以及更精细疼痛测量的研究加以验证。
研究结论部分可译为：这项双盲随机安慰剂对照试验表明，每周一次阴道用他莫昔芬与焦虑症状降低及总体疼痛具有临床意义的减轻相关。尽管结果令人鼓舞，但仍需开展更多关于阴道用他莫昔芬及其在绝经后女性和乳腺癌女性中作用的研究。
总体而言，该研究的学术价值在于将阴道用他莫昔芬的研究视野从局部GSM症状拓展至心理健康与HRQoL层面。研究证据显示，其最明确的附加获益是总体疼痛减轻，焦虑改善则较轻且处于非临床范围，而对抑郁及多数HRQoL维度尚未显示显著效应。这一结果为绝经后女性，尤其是对阴道雌激素心存顾虑或因乳腺癌病史需谨慎用药的人群，提供了新的临床参考。
