内在能力与慢性肾病发生之间的关联：代谢组学特征的中介作用

《Maturitas》：Association between intrinsic capacity and incident chronic kidney disease: The mediating role of metabolomic signatures

　　

李春雷|徐明丹|卢硕|严玉清|索向英|韩金涛|叶华|薄亚聪|刘全军

中国河南省郑州市郑州大学公共卫生学院

摘要

背景

内在能力与慢性肾病发病之间的关系及其潜在机制尚不清楚。本研究探讨了这一关系，并评估了代谢机制的潜在作用。

方法

我们纳入了431,208名英国生物银行（UK Biobank）的参与者，这些参与者在基线时没有慢性肾病。根据4个内在能力领域的7个因素计算出内在能力缺陷得分。使用Cox比例风险回归分析内在能力缺陷得分与慢性肾病发病之间的关联。弹性网络回归（Elastic net regression）确定了与内在能力缺陷得分相关的代谢特征。中介分析评估了代谢特征和特定代谢物的中介作用。

结果

在中位随访时间为13.9年的过程中，共发现了19,264例新发慢性肾病病例。与内在能力缺陷得分为0的参与者相比，得分为4+的参与者患慢性肾病的风险显著增加（HR 1.49，95% CI 1.40–1.59）。我们发现了43种与内在能力缺陷得分相关的代谢物（17种呈正相关，26种呈负相关）。代谢特征部分介导了内在能力缺陷得分与慢性肾病风险之间的关联（中介效应比例为4.10%，95% CI 2.67–5.92）。与脂质代谢、脂肪酸和氨基酸相关的代谢物也观察到了显著的中介效应，其中介效应百分比（PM%）在0.13到1.78之间。

结论

较高的内在能力缺陷得分与慢性肾病风险增加相关。这种关系部分是通过代谢谱的紊乱介导的——特别是涉及脂质相关代谢物、脂肪酸和氨基酸的紊乱。

引言

慢性肾病（CKD）是一种进行性疾病，其特征是结构和功能损伤，影响全球约10%的人口。其进展会显著增加肾衰竭、心血管事件和死亡的风险，使其成为主要的全球公共卫生问题[1]。世界卫生组织（WHO）报告称，CKD已成为全球十大死因之一，并预计到2040年将成为第五大导致生命损失的原因[2]。尽管高血压和糖尿病等传统风险因素已被确认，但代谢异常和功能衰退在CKD发展中的作用仍不完全清楚[3]。由于症状出现隐匿，早期检测具有挑战性，常常导致诊断延迟和错过干预机会。因此，识别早期预测标志物和高风险群体对于减缓疾病进展至关重要。

内在能力（IC）是WHO在2015年提出的一个重要概念，定义为影响老年人功能表现的所有身心能力的总和，旨在通过全面评估老年人的身心功能来促进健康老龄化，而不是仅仅关注疾病或功能障碍[4]。它围绕五个领域构建——认知、心理、感觉、运动和活力——从而实现对健康的整体评估[5]。IC为理解与衰老相关的疾病提供了新的视角。研究表明，IC的下降与癌症、心血管疾病和痴呆等慢性疾病密切相关，这些疾病通过代谢紊乱、慢性炎症等途径加速器官老化[6]、[7]。然而，其与CKD风险及潜在生物学机制的前瞻性关联尚未确立。

作为系统生物学的一个关键分支，代谢组学分析小分子代谢物以检测疾病的早期迹象。血浆代谢谱反映了个人的营养状况、能量代谢和炎症情况，可以揭示早期器官损伤[8]、[9]。值得注意的是，慢性炎症可能通过肌肉力量减弱和认知障碍等途径与IC下降相互作用，进而导致代谢谱重塑，从而增加CKD风险[10]。

目前，关于IC与CKD关联的大型前瞻性队列研究证据仍然有限，特别是关于代谢生物标志物的潜在中介作用。为了解决这个问题，我们使用了英国生物银行的数据来研究IC-CKD的关系。此外，我们确定了与IC相关的代谢谱，并评估了它们在这种关联中的潜在中介作用。

章节摘录

研究设计和参与者

英国生物银行是一个前瞻性队列，2006年至2010年间从英格兰、苏格兰和威尔士的22个评估中心招募了超过500,000名参与者（年龄在37至73岁之间）。基线时，参与者通过触摸屏问卷提供了健康相关信息并进行了人体测量。英国生物银行研究获得了西北多中心研究伦理委员会的批准，所有参与者均签署了知情同意书。

在这项研究中，我们排除了

基线特征

在平均随访时间为13.9年的研究中，共记录了431,208名参与者，招募时的平均年龄为57.0岁（标准差：8.1岁）。其中，232,760名（54.0%）为女性，19,264人为新发CKD病例。表1显示了根据疾病状态划分的参与者特征。发展为CKD的个体往往年龄较大、男性比例较高，教育水平较低，BMI较高，并且

讨论

在这项基于英国生物银行的前瞻性研究中，我们发现内在能力缺陷得分为4+的参与者患CKD的风险最高。PAF分析表明，内在能力缺陷得分可能解释了8.35%的CKD病例。此外，中介分析表明，代谢特征可能介导内在能力缺陷得分与CKD之间的关联，特别是与脂质代谢、脂肪酸和氨基酸相关的代谢物。

据我们所知，这是第一项研究

结论

总之，这项大规模队列研究确立了内在能力作为CKD的独立预测因子，这种关联部分由脂质、脂肪酸和氨基酸代谢的异常介导。这些发现强调了早期筛查和针对中年及老年人的干预措施的重要性，以预防CKD。

贡献者

李春雷参与了文章的起草和重要内容的批判性修订。

徐明丹参与了文章的起草和重要内容的批判性修订。

卢硕参与了文章的重要内容的批判性修订。

严玉清参与了文章的起草和重要内容的批判性修订。

索向英参与了文章的起草和重要内容的批判性修订。

伦理批准

英国生物银行研究已获得西北多中心研究伦理委员会（REC参考编号：21/NW/0157）的批准。这项具体研究是在英国生物银行申请编号93398下进行的。

来源和同行评审

本文未经委托编写，经过了外部同行评审。

资助

本工作得到了郑州协同创新重大项目（编号：18XTZX12009）、河南省特殊重大公益项目（编号：201300310800）、基于中原人群的个性化营养遗传风险评估和精准营养干预评估关键技术研究（编号：231111311200）以及河南省重点科技项目（编号：222102310418）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者感谢英国生物银行的参与者以及所有参与建立和维护英国生物银行的工作人员，使这项研究成为可能。