基于数值模拟的在体结核分枝杆菌感染模型中通过Caputo分数阶微分方程刻画活化巨噬细胞与T细胞的建模研究

《Microbial Pathogenesis》：Modelling Activated Macrophages and T-Cells in a Within-Host Tuberculosis Model via Numerical Simulation

　　

摘要（Abstract）：本研究在经典在体（within-host）结核病（tuberculosis, TB）模型基础上引入活化巨噬细胞（activated macrophages）与T细胞（T-cells），以捕捉结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）感染过程中的关键免疫调节机制。对所得到的整数阶常微分方程组分析了正性、有界性、无病平衡点（disease-free equilibrium）、局部稳定性及基本再生数（basic reproduction number, R0）。随后将模型重构为Caputo分数阶导数（Caputo fractional-order derivative）形式的系统，并采用拉普拉斯–Adomian分解法（Laplace-Adomian Decomposition Method, LADM）进行半解析求解。数值模拟结果表明：分数阶阶数（fractional order α）越低，记忆效应（memory effects）越强，未感染巨噬细胞与活化巨噬细胞水平越高，感染巨噬细胞下降越快，且细菌负荷受到抑制；更强的T细胞活性与更高的巨噬细胞活化率有助于控制细菌增殖。结果表明分数阶建模可为研究在体结核病动力学中的免疫记忆、潜伏（latency）及持续感染（persistence）提供生物学上更丰富的系统描述。

本文解读基于上传论文《Modelling Activated Macrophages and T-Cells in a Within-Host Tuberculosis Model via Numerical Simulation》，发表于《Microbial Pathogenesis》。

一、研究背景与立题依据

结核病（tuberculosis, TB）由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）引起，仍是全球致死率最高的单一传染源之一，尤其在低收入与中等收入国家流行严重。传统在体（within-host）结核病数学模型多采用整数阶常微分方程描述未感染巨噬细胞、感染巨噬细胞及菌荷间的相互作用，但难以刻画免疫系统长期记忆、潜伏感染及慢性持续感染等具有历史依赖性的生物学过程。已有模型（如Yuri Ari Adi, 2021）未明确区分活化巨噬细胞（activated macrophages, M_a）与介导免疫调控的T细胞（T-cells, T），限制了对细胞免疫清除Mtb机制的精细描述。因此，研究人员扩展经典模型，显式引入活化巨噬细胞与T细胞两个免疫组分，并将整数阶系统推广为Caputo分数阶（Caputo fractional-order）微分方程系统，以借助分数阶导数的非局部性与记忆特性，更真实地反映宿主抗结核免疫的时间依赖性调节过程。

二、关键技术方法概述（不超过250字）

研究人员基于已发表的在体结核病整数阶ODE模型（Yuri Ari Adi, 2021），新增活化巨噬细胞M_a与T细胞T两个状态变量，建立五维改进整数阶模型，并进行理论分析（正性、有界性、无病平衡点、基本再生数R₀及局部渐近稳定性）。在此基础上将模型改写为统一分数阶α（0<α≤1）的caputo分数阶系统。研究人员采用拉普拉斯–adomian分解法（laplace-adomian decomposition method,>

三、论文主体内容与研究结果

■ INTRODUCTION（引言）

研究人员综述了TB的流行病学重要性及现有在体数学模型的局限，指出经典模型忽略活化巨噬细胞与T细胞对Mtb的特异性杀伤及免疫调节作用，且整数阶模型无法表征免疫记忆，由此提出引入上述免疫细胞类群并建立分数阶模型的研究动机。

■ PRELIMINARY（预备知识）

给出Caputo分数阶导数定义：^CD_t^αf(t)=1/Γ(n?α)∫₀^t(t?τ)^n?α?1f⁽ⁿ⁾(τ)dτ（n?1< />< />₀^∞t^z?1e^?tdt（Re(z)>0），Caputo导数之Laplace变换L{^CD_t^αf(t)}=s^αF(s)?∑_k=0^n?1s^α?k?1f^(k)(0)，并简述Adomian分解法（Adomian Decomposition Method, ADM）将非线性项N(u)=∑_n=0^∞A_n展开为Adomian多项式A_n之原理，为后续LADM求解奠定数学基础。

■ Model Formulation（模型构建）

研究人员采纳Yuri Ari Adi (2021)原有在体TB模型框架，在此基础上增加活化巨噬细胞M_a（由未感染巨噬细胞M经T细胞刺激活化产生，可吞噬/杀死胞内Mtb）及T细胞T（代表Th1型响应，促进巨噬细胞活化并具一定增殖/衰减动力学），形成由未感染巨噬细胞M、感染巨噬细胞M_i、活化巨噬细胞M_a、细菌B（胞内Mtb负荷）及T细胞T构成的改进五维模型。模型方程描述：M的新生、自然死亡、Mtb感染转为M_i、T介导活化为M_a；M_i之感染维持与细菌增殖、被M_a杀伤及凋亡；M_a由M经T活化产生并自然衰减；B被M_a及部分免疫清除、由M_i释放；T经Mtb抗原刺激增生、自然衰减及效应消耗。该扩展旨在量化活化巨噬细胞对细菌清除及T细胞对免疫应答的调控与维持作用。

■ RESULTS AND SIMULATION（结果与模拟）

研究人员对整数阶模型作平衡点与R₀分析，证明解的正性与有界性，并给出无病平衡点局部稳定条件。将模型推广为Caputo分数阶系统后，应用LADM得近似解析级数解。数值仿真设置各分量相同分数阶α以比较记忆效应，主要发现如下：

• •
  较低分数阶α（如α=0.85 vs α=0.95 vs 整数阶α=1）强化系统记忆效应，使未感染巨噬细胞M与活化巨噬细胞M_a水平升高，感染巨噬细胞M_i更快下降，胞内细菌B增长受抑；
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  增强T细胞活化参数（更强T细胞活性）与增大巨噬细胞活化率均提升M_a规模，加速M_i清除并显著降低细菌峰值与持留水平；
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  分数阶模型较整数阶模型能更细腻呈现感染后免疫细胞随时间慢变及滞后调控特征，说明分数阶导数适用于刻画免疫记忆、潜伏及持续感染动态。

■ CRediT authorship contribution statement / Declaration of Competing Interest

注明Morufu Oyedunsi OLAYIWOLA负责监督、审稿编辑、方法论及概念设计；Taye Azeez IYANDA负责初稿撰写、可视化、软件、方法论、调研、形式化分析及数据整理与概念设计。作者声明无利益冲突。

四、讨论与结论翻译总结

讨论部分研究人员指出，引入活化巨噬细胞与T细胞扩展了经典在体TB模型之生物学真实性，而Caputo分数阶形式结合LADM半解析解可有效模拟具记忆依赖的宿主–病原体互动。分数阶阶数降低所表现的免疫指标改善与菌荷抑制，佐证分数阶建模对理解TB潜伏及免疫持久性具独特价值。

结论（Conclusion）译文：

数值模拟表明，较低分数阶阶数可增强记忆效应，提高未感染巨噬细胞和活化巨噬细胞水平，加快感染巨噬细胞减少，并抑制细菌生长；模拟进一步显示更强的T细胞活性和更高的巨噬细胞活化程度有利于细菌控制。这些结果说明，分数阶建模为研究在体结核病动力学中的免疫记忆、潜伏及持续感染提供了一个生物学上更丰富的系统框架。

——解读完毕——