综述：从空气污染到肺癌：微生物群在肺结节恶性转化中的作用

《Microbiological Research》：From Air Pollution to Lung Cancer: Microbiota as a Mediator in the Malignant Transformation of Pulmonary Nodules

　　杨文曦|陈杰|张远豪|马晓|孙静|夏琳娜|曾金豪
四川省中医药大学附属医院代谢与慢性疾病中医防治重点实验室，中国成都610072

**引言**
空气污染是一种由多种外来物质组成的复杂混合物，能够改变呼吸系统的微生物群。常见的环境空气污染物包括臭氧、二氧化氮、一氧化氮和二氧化硫等气体，以及颗粒物（PM），如PM2.5和PM10（Siegel等人，2023年；Vilcins等人，2024年）。颗粒物中的金属和多环芳烃已被证明会增加自由基的产生并削弱抗氧化防御机制，从而引发氧化应激。这种氧化应激会损害细胞大分子，并促进炎症细胞因子的释放（Hamidou Soumana和Carlsten，2021年）。根据世界卫生组织的数据，空气污染几乎影响到全球所有人群（Gupta等人，2022年）。它对已有呼吸系统疾病的患者影响尤为严重，会加重诸如呼吸道感染、肺癌（LC）、过敏性鼻炎、哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等病症（Tran等人，2023年；Saleh等人，2020年）。

肺结节（PNs）经常在胸部计算机断层扫描（CT）中偶然被发现（Simon、Zukotynski和Naeger，2018年），并被分为良性或恶性两类（Feragalli等人，2005年）。肺结节有可能经历“结节向癌症的转变”，逐渐发展成肺癌（McWilliams等人，2013年）。肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）（Oser等人，2015年）。NSCLC占大多数病例，其中肺腺癌是最常见的亚型（MacMahon等人，2017年；Kong等人，2023年）。早期阶段（I期或II期）通常通过手术治疗，而晚期阶段（III期或IV期）则需要化疗或放疗（Meyer等人，2024年；Li等人，2023年；Smolarz等人，2025年）。药物递送系统、分子靶向疗法和免疫疗法的最新进展进一步改善了治疗效果（Li、Yan和He，2023年）。因此，早期发现肺结节的恶性转化并及时干预对于有效管理疾病至关重要。

大量研究表明，空气污染暴露与某些呼吸微生物的数量和多样性变化有关（Hamidou Soumana和Carlsten，2021年），这促使人们研究微生物群与癌症之间的潜在关联。初步发现表明，大气污染物会改变呼吸微生物群的组成、数量和多样性，以及上皮细胞的变化和微生物失调。颗粒物暴露与免疫细胞激活有关，可能驱动炎症介质的释放。这种炎症环境会重塑微生物群落，有利于致病细菌的生长。颗粒物还会破坏呼吸道黏膜屏障，增加通透性，改变抗菌肽和分泌型IgA（sIgA）的分泌，从而影响微生物平衡。此外，颗粒物还会影响肺部和全身代谢，包括脂质、胆碱和氨基酸代谢，进一步影响微生物环境（Ge等人，2025年；Panumasvivat等人，2023年；Hamidou Soumana和Carlsten，2021年）。

在肺结节的发生和恶性转化过程中观察到了微生物的变化。Fusobacterium、Porphyromonas gingivalis、Firmicutes门和Actinobacteria可能是恶性肺结节和早期肺癌的潜在诊断生物标志物（Ren等人，2024年；Yan等人，2015年）。这种与污染相关的呼吸系统微生物失调被认为是空气污染暴露与肺肿瘤发生之间的关键机制联系。失调的微生物群可能会加剧污染物引发的慢性炎症，诱导基因组损伤和气道上皮细胞中的致癌信号通路激活，通过微生物与宿主代谢物的相互作用重塑肿瘤微环境，并触发免疫抑制。这些变化可能促进肺结节和肺癌的发展和进展。基于这些发现，提出了“空气污染-微生物失调-免疫调节-肺结节恶性转化”模型。

尽管近年来肺癌的治疗取得了显著进展，但晚期肺癌的临床预后仍然较差。这突显了迫切需要了解影响肺结节恶性进展的微生物因素，识别恶性转化的早期生物标志物，并及时干预以阻止疾病进展。肺结节代表了肺癌预防中的一个癌前窗口，可以通过影像学检查识别并进行治疗。与肺癌组织中的微生物变化不同，肺结节微环境中的微生物变化更可能反映肿瘤发生的早期驱动事件，而不是已建立肿瘤或抗癌治疗的次要效应。这使它们成为机制研究和早期诊断的高价值目标。此外，空气污染引起的精确微生物变化及其在肺结节恶性转化和肺癌进展中的作用尚未得到充分研究。因此，本综述探讨了空气污染暴露后微生物群在肺结节向肺癌进展中的潜在作用。呼吸微生物群的变化与肺结节的恶性潜力相关，为了解与恶性进展相关的微环境提供了宝贵见解。内容如图1所示。

**肺结节向肺癌进展的概述**
肺结节被定义为肺部影像学上的一个局部圆形阴影，直径≤3厘米，边缘清晰或不清晰。肺结节可分为良性或恶性，统计数据显示至少95%的检测到的结节是良性的。肺结节进一步分为小实性结节（<8毫米）、大实性结节（≥8毫米）和亚实性结节。亚实性结节包括磨玻璃结节（GGNs，无实性成分）和部分实性结节（PSNs，包含磨玻璃成分）。

**健康与疾病中的呼吸微生物群**
多年来，人们认为肺部是无菌的。然而，这一观点在2010年发生了转变，当时研究人员使用16S rRNA基因扩增子测序技术对下呼吸道（LRT）的微生物群进行了研究。他们发现，哮喘患者的支气管中Haemophilus spp.（变形菌门）的数量比健康对照组（HCs）更多，从而强调了微生物群与疾病发生之间的潜在联系（Hilty等人，2010年；Morton和Singanayagam，2022年）。

**空气污染暴露对呼吸微生物群的影响**
呼吸道从口腔和鼻孔延伸到肺泡，覆盖所有与吸入空气接触的内表面。它分为上呼吸道（包括口腔和鼻腔、鼻窦、鼻咽部、口咽部和声门上喉部）和下呼吸道（包括声门下喉部、气管和肺部）（de Córdoba-Ansón等人，2025年）。目前，多项研究已经探讨了呼吸微生物群的变化。

**细胞增殖和凋亡**
肺微生物群的变化与肿瘤增殖增加有关，而微生物群失调会进一步放大这种效应（Wang等人，2025年）。肺部容易受到感染因子和环境污染物的炎症影响（Huang等人，2021年；Lugg等人，2022年）。在小鼠实验中，共生细菌可能刺激髓系细胞产生Myd88依赖的IL-1β和IL-2β，进而诱导肿瘤细胞的增殖和激活。

**微生物群-肿瘤微环境的相互作用调控癌症进展**
癌症越来越多地被视为一个进化和生态过程，其特征是恶性细胞与其肿瘤微环境（TME）之间持续的多方面相互作用。TME由多种非癌性宿主细胞组成，包括内皮细胞、神经元、成纤维细胞和先天免疫细胞，以及非细胞成分如细胞外基质（ECM）、细胞因子和细胞外囊泡（Xiao和Yu，2021年）。

**微生物失调破坏免疫稳态**
由于长期暴露于空气污染物，肺微生物群会失调，这与局部炎症的发展有关（El Tekle和Garrett，2023年）。除了通过重塑微环境逃避免疫系统外，微生物还可能抑制T细胞、NK细胞和巨噬细胞等免疫细胞的活性，为肿瘤细胞的生长、增殖和转移创造有利条件（Jiang等人，2019年）。

**肺结节和肺癌进展中的口腔-肺部轴**
健康的肺部主要由口腔共生菌定植，包括Veillonella、Streptococcus、Actinomyces和Bacillus，这些细菌与肺部免疫稳态相关。口咽部微生物群已被证明与肺部疾病有关。传统研究表明，肺微生物群的组成与口咽部相似，这可能是由于它们通过上呼吸道（URT）的解剖连接（Li、Li和Zhou，2024年）。这种连接被称为……

**潜在的治疗策略**
免疫检查点抑制剂（ICIs）在利用免疫系统靶向肿瘤细胞的治疗方面取得了重大突破。值得注意的例子包括程序性细胞死亡受体1（PD-1）抑制剂（如Pembrolizumab）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂（如Ipilimumab）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂。PD-1通过与PD-1结合来抑制外周组织中已被激活的T细胞。

**结论与展望**
本综述最初探讨了空气污染暴露对呼吸微生物群组成和数量的影响。微生物失调可能诱导肿瘤微环境重塑和免疫抑制，这些过程被认为与肺结节的恶性进展有关。提出了“空气污染-微生物失调-免疫调节-肺结节恶性转化”模型。研究表明，Prevotella、Pseudomonas、Streptococcus等微生物与肺结节的恶性进展有关。

**伦理批准**
不适用。

**参与声明**
不适用。

**出版同意声明**
所有作者均已审阅并批准了手稿。

**利益冲突声明**
作者声明本研究在没有任何可能被视为潜在利益冲突的财务或商业关系的情况下进行。图表使用BioRender软件（https://www.biorender.com/）制作。

**资助**
本研究得到了成都市卫生健康委员会和成都中医药大学联合创新基金（项目编号LH202402044和WXLH202403008）以及中国中医药协会青年精英科学家资助计划（2023-QNRC2-A01和2024-QNRC2-A10）的支持。

**CRediT作者贡献声明**
马晓：撰写、审阅与编辑、概念构思。
张远豪：撰写、审阅与编辑、可视化。
孙静：撰写、审阅与编辑、概念构思。
曾金豪：撰写、审阅与编辑、概念构思。
夏琳娜：监督、可视化、撰写、审阅与编辑。
陈杰：撰写、审阅与编辑、可视化、研究。
杨文曦：撰写、初稿撰写、可视化、研究。