中国维生素E缺乏性共济失调患者临床家系特征的分析

《Molecular Genetics and Metabolism》：Analysis of clinical pedigree characteristics in Chinese patients with ataxia with vitamin E deficiency

　　

蒲璐|刘璐|应浩|周志|陈欣|张林伟

摘要

中国患者中单纯维生素E缺乏性共济失调（AVED）的临床和遗传特征尚未得到充分了解。2014年至2024年间，我们在中日友好医院神经科招募了120名临床怀疑为常染色体隐性小脑性共济失调（ARCA）的无关患者。所有患者均接受了全外显子组测序（WES），并通过Sanger测序和家族共分离分析验证了候选变异。对于新发现的变异，我们进行了计算机模拟致病性分析，包括蛋白质结构同源性建模和多物种保守性分析。血浆维生素E水平通过高效液相色谱-二极管阵列检测（HPLC-DAD）进行测定。我们发现了4名携带双等位TTPA变异的患者，占ARCA队列的3.33%。其中3名患者来自近亲家庭，1名来自非近亲家庭。发病中位年龄为15岁，首发症状均为步态不稳/共济失调。核心临床特征包括小脑性共济失调（4/4例）、构音障碍（4/4例）、肌张力减退（2/4例）、脊柱侧弯（4/4例）、足部畸形（3/4例）和头部摇晃（3/4例）。脑部MRI显示3名患者有小脑萎缩，所有患者的血清维生素E水平均显著降低。我们发现了2个新的错义变异（c.265C→A（p.P89T）和c.790A→G（p.M264V））。所有患者均接受了高剂量维生素E补充治疗，其中3/4患者在2年随访时共济失调症状有所改善。我们的研究扩展了中国AVED的临床和遗传谱系，并支持对原因不明的散发性或隐性共济失调患者进行早期血浆维生素E状态和TTPA变异的评估，以及在对症状出现之前对兄弟姐妹和其他高风险亲属进行主动筛查。

引言

常染色体隐性小脑性共济失调（ARCA）是一组以进行性小脑性共济失调为特征的神经遗传性疾病，可能伴有震颤、骨骼畸形和本体感觉丧失等多系统症状。其中，单纯维生素E缺乏性共济失调（AVED）是一种罕见但可治疗的常染色体隐性共济失调，由双等位致病性TTPA变异引起[1]。TTPA基因位于8q13.1-q13.3区间，包含5个外显子，编码α-生育酚转移蛋白（α-TTP）[2]，这是一种2294个核苷酸的mRNA转录产物。其功能缺陷导致维生素E无法有效进入血液，使血清和组织中的维生素E水平显著降低，从而引起神经系统氧化损伤，尤其是影响小脑和脊髓后柱。未经治疗的患者的最初表现通常包括进行性步态共济失调、手部笨拙和本体感觉丧失，尤其是振动觉和关节位置觉受损。受影响者在黑暗中行走困难，常表现为Romberg征阳性。早期识别非常重要，因为维生素E补充可能预防或延缓神经功能恶化[3]。目前，关于中国ARCA人群中AVED的患病率系统报道较少[4]。

在这项研究中，我们对一个大型中国ARCA队列进行了TTPA变异筛查，测量了外周血维生素E水平，并结合临床数据分析了阳性患者的表型特征。目的是明确中国人群中AVED的遗传分布，提高这种可治疗疾病的识别和诊断能力。

章节片段

研究对象

2014年至2024年间，我们在中日友好医院神经科招募了120名无关的指数患者。所有患者均基于自我报告的种族和家族背景被确认为中国人。该回顾性队列中缺乏系统的社会经济背景信息。符合以下标准的患者被诊断为原因不明的ARCA或散发性共济失调：发病隐匿

结果

在120名临床怀疑为ARCA或散发性进行性共济失调的无关患者中，72名为男性，48名为女性，发病中位年龄为21.47岁。在120名ARCA患者中，我们在4名患者（3名男性，1名女性）中发现了5种不同的TTPA变异，诊断率为3.33%，其中包括3种先前报道的致病性变异和2个新的错义变异（表1）。所有变异均通过Sanger测序得到验证

讨论

在这项为期10年的单中心研究中，我们发现中国ARCA队列中有3.33%的患者患有AVED，证实了它是东亚人群中一种未被充分认识的重要的遗传性共济失调原因。我们的研究发现了2个新的TTPA错义变异，扩展了AVED的遗传谱系，并为神经科医生提供了重要的临床启示：AVED既可发生在近亲家庭，也可发生在非近亲家庭，具有异质性的表型谱系，最重要的是可以通过早期治疗得到改善

结论

我们的研究证实，AVED是中国人群中ARCA的重要且可治疗的原因，占未诊断ARCA病例的约3.3%。我们发现了2个新的TTPA错义变异，扩展了这种罕见疾病的遗传谱系。应常规对所有未诊断的进行性共济失调患者（即使是非近亲家庭）进行血清维生素E检测和TTPA基因测序，以实现早期诊断和及时开始维生素E治疗。

资助

国家高水平医院临床研究（2023-NHLHCRF-YXHZ-TJMS-09）资助。

CRediT作者贡献声明

蒲璐：数据可视化、验证、资源管理、方法学设计、调查、数据分析、数据整理、概念构思、撰写及审稿编辑、初稿撰写。刘璐：数据整理、撰写及审稿编辑。应浩：数据整理、撰写及审稿编辑。周志：数据整理、撰写及审稿编辑。陈欣：监督、撰写及审稿编辑。张林伟：数据可视化、验证、监督、资源管理、项目协调

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。