《Molecular Therapy》：Treatment of spinal injury muscle spasticity by spinal subpial AAV9-GAD65/VGAT delivery: an efficacy and safety study in rat, pig and NHP.
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美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）麻醉学系神经再生实验室，拉霍亚，加利福尼亚州92037
摘要
节段性抑制性GABA能神经元的功能丧失在脊髓损伤引起的肌肉痉挛发展中起着关键作用。我们采用亚皮层靶向递送方法，将表达GAD65（谷氨酸脱羧酶-65）和VGAT（囊泡GABA转运蛋白）转基因的腺相关病毒载体注射到患有脊髓横断性痉挛的大鼠体内。治疗后5-8周，这些动物的痉挛症状显著减轻。接受相同剂量载体注射并存活3周至4.5年的大鼠、猪和非人灵长类动物（NHP）表现出正常的运动功能及捏压反应。在注射载体的节段中，共表达GAD65和VGAT蛋白的VGLUT2受体数量显著增加，这表明该区域存在大鼠的Gad2或人类的GAD2以及大鼠的Slc32a1或人类的SLC32A1 mRNA。在载体注射4.5年后，NHP未出现任何脊髓毒性反应。对外周器官（肝脏、脾脏、骨骼肌）的分析显示，猪和NHP体内的转基因表达量极低或无法检测到。这些数据表明，单次亚皮层靶向递送GAD65/VGAT转基因能够有效抑制脊髓损伤引起的痉挛，并具有良好的长期安全性，表现为猪和NHP的神经功能及组织病理学指标均正常。
