CD8+ CAR T细胞的减少使得纯CD4+ CAR T细胞在对抗急性白血病时表现出更强的抗肿瘤效果

《Molecular Therapy》：Depletion of CD8+ CAR T-cells leads to superior anti-tumor efficacy of pure CD4+ CAR T-cells against Acute Leukemias

　　

钱晨|大卫·塞德洛夫|郝瑶|毛亮浩|多米尼克·德普克|王磊|玛丽娜·谢勒|何柏琳|刘毅|朱莉娅·M·昂格拉布|阿妮塔·施密特|阿肖克·库马尔·贾亚维卢|卡斯滕·穆勒·蒂多|迈克尔·施密特|蒂姆·索尔

德国海德堡大学医院第五内科，血液学、肿瘤学和风湿病学系，69120 海德堡

摘要

嵌合抗原受体T细胞（CART）疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中显示出临床疗效；然而，原发性或继发性治疗失败仍然是实现持久疗效的主要障碍。因此，确定CART产品的最佳细胞组成是一个亟待解决的关键问题。本研究发现，针对急性白血病的CART疗法在仅由CD4⁺ T细胞组成时疗效最佳。与含有CD8⁺细胞的CART产品相比，纯CD4⁺ CART细胞表现出更强的抗肿瘤活性和增殖能力。为阐明这种功能差异的分子机制，我们采用了一种结合RNA测序和定量蛋白质组学的组合研究方法。转录组分析表明，纯CD4⁺ CART细胞处于高度增殖状态，并表现出类似细胞毒性效应细胞的特征。在蛋白质水平上，我们观察到当CD4⁺ CART细胞与CD8⁺ CART细胞共培养时，其细胞周期调控机制受损且凋亡通路被激活，而纯CD4⁺ CART细胞则保持增殖和细胞毒性的表型。通过机制性的共培养实验，我们发现CD8⁺ CART细胞对CD4⁺ CART细胞功能的抑制主要是由于对共享抗原的竞争性摄取所致。综上所述，这些发现揭示了CAR-T亚群之间的抗原竞争是限制CD4⁺ CART疗效的先前未被认识到的机制，并为优化CART产品组成以提高治疗效果的持久性提供了理论依据。