《Molecular Therapy》：AAV-mediated FGF21 gene therapy promotes healthspan extension by whole-body tissue-specific adaptations
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维罗妮卡·希门尼斯（Veronica Jimenez）|维克托·萨克里斯蒂安（Victor Sacristan）|米格尔·加西亚（Miquel Garcia）|克劳迪娅·詹布里纳（Claudia Jambrina）|埃斯特法尼娅·卡萨纳（Estefania Casana）|塞尔吉
维罗妮卡·希门尼斯（Veronica Jimenez）|维克托·萨克里斯蒂安（Victor Sacristan）|米格尔·加西亚（Miquel Garcia）|克劳迪娅·詹布里纳（Claudia Jambrina）|埃斯特法尼娅·卡萨纳（Estefania Casana）|塞尔吉奥·穆尼奥斯（Sergio Mu?oz）|拉娅·维拉（Laia Vilà）|伊格纳西·格拉斯（Ignasi Grass）|玛丽亚·路易莎·哈恩（Maria Luisa Jaén）|卡莱斯·罗卡（Carles Roca）|哈维尔·莱昂（Xavier León）|萨拉·马尔科（Sara Marcó）|玛丽亚·莫拉斯（Maria Molas）|阿尔伯特·里贝拉（Albert Ribera）|伊薇特·埃利亚斯（Ivet Elias）|霍尔迪·罗多（Jordi Rodó）|图拉·费雷（Tura Ferré）|法蒂玛·博施（Fatima Bosch）
巴塞罗那自治大学动物生物技术和基因治疗中心（CBATEG），西班牙贝拉特拉（Bellaterra），邮编08193
摘要
随着年龄的增长，器官功能下降会限制健康寿命。尽管生活方式干预有可能改善健康状况，但持续维持健康寿命仍然具有挑战性，目前尚未有任何针对老年病的药物获得批准。在本研究中，我们发现通过肌肉定向的腺相关病毒（AAV）载体介导的成纤维细胞生长因子21（FGF21）基因疗法治疗老年雄性和雌性小鼠后，其健康寿命和寿命得到延长，并且器官功能也得到了改善。该疗法使体重和脂肪含量恢复正常，提高了胰岛素敏感性和葡萄糖稳态，保持了肝脏的解毒能力，缓解了与年龄相关的肾脏疾病，促进了心脏健康和肌肉功能，并增强了认知能力。转录组学和组织病理学分析表明，全身能量稳态和细胞健康状况得到了改善，这些效果是通过组织特异性适应性机制实现的，包括线粒体功能的增强、蛋白质稳态的恢复以及炎症、纤维化和淀粉样变性的逆转。AAV-FGF21疗法还激活了AMPK信号通路。这些结果表明，FGF21基因疗法是一种有望延长健康寿命并延缓与年龄相关衰退的潜在策略。
