《Molecular Therapy》：Spatiotemporal Atlas of Pro-Inflammatory NF-κB and Anti-Inflammatory STAT6 Signalling Using Reporter Mice during mRNA Vaccination
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米兰大学健康科学系，20142，意大利米兰
摘要
免疫反应涉及多个解剖部位中高度协调的先天性和适应性免疫应答，这种复杂性导致疫苗开发主要依赖于经验数据。为了解决这一问题，我们开发并验证了一种STAT6报告基因小鼠模型，该模型能够实现全身动态成像以及对STAT6介导的抗炎信号传导的体外分析。随后，我们将这一模型与已建立的NF-κB报告基因系统结合，以研究两种不同RNA化学结构的LNP配方mRNA疫苗（未经修饰与N1-甲基伪尿苷修饰）所引发的免疫激活机制。这种双报告基因方法使我们能够构建疫苗诱导信号传导的时空图谱，揭示了由RNA化学结构差异驱动的独特免疫动态，并确定肝脏在全身给药后是NF-κB和STAT6活性的早期关键器官。与血清学数据的相关性分析表明，早期STAT6激活后信号迅速消退与良好的体液免疫反应相关。这些发现表明，NF-κB和STAT6报告基因小鼠可作为快速的体内筛选工具，用于早期评估疫苗的免疫潜力，并有助于更深入地理解mRNA疫苗平台的机制和合理设计，同时强调了肝脏作为主要LNP靶点及具有免疫学重要性的器官的作用。
