新型GPC2导向的放射治疗诊断技术及CAR T细胞疗法在神经母细胞瘤治疗中的研发

《Molecular Therapy》：Development of novel GPC2-directed radiotheranostics and CAR T-cell therapy for neuroblastoma

　　

Ira Phadke | Divya Nambiar | George Diehl | Joon-Yong Chung | Hima Makala | Woonghee Lee | Kwamena E. Baidoo | Constanza Rodriguez | Reona Okada | Zoe Schmiechen | James P. Maiarana | Jangsuk Oh | Julia Sheehan-Klenk | Robert Edinger | Jiangfeng Shi | Falguni Basuli | John Buckley | Mitchell Ho | Rolf Swenson | Jessie N. Nedrow | Rosa Nguyen

美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心儿科肿瘤学分会，马里兰州贝塞斯达

摘要

嵌合抗原受体（CAR）的疗效取决于抗原的存在。虽然白血病中的抗原水平可以通过血液或骨髓进行检测，但在实体瘤中的抗原表达通常需要通过存档组织来推断，或者无法确定。神经母细胞瘤（NB）是一种侵袭性强的儿童实体瘤，我们为此共同开发了一种针对糖蛋白2（GPC2）的CAR。在此，我们开发了一种放射治疗诊断平台，包括基于抗体的正电子发射断层扫描（immunoPET）试剂[⁸⁹Zr]Zr-DFO-mCT3和[²²⁵Ac]Ac-macropa-mCT3，分别用于无创检测GPC2和进行α粒子治疗。在GPC2水平不同的原位NB模型中，immunoPET能够准确识别出GPC2阳性与阴性的肿瘤，这与CAR在体内的反应相关。作为治疗剂，[²²⁵Ac]Ac-mCT3以剂量依赖的方式诱导肿瘤消退，最大效果出现在2.96 kBq（80 nCi）时。由于[²²⁵Ac]Ac-mCT3不会下调GPC2的表达，我们评估了使用[²²⁵Ac-mCT3（1.48 kBq [40 nCi]）进行GPC2-CAR治疗的效果，发现该疗法能改善GPC2表达水平为med的小鼠的生存情况，但对GPC2表达水平为high的小鼠效果不佳。这些发现表明[⁸⁹Zr]-mCT3是一种用于监测GPC2的新放射性示踪剂，同时也是预测CAR反应的有效工具。[²²⁵Ac]-mCT3能够增强GPC2表达水平中等肿瘤的GPC2-CAR治疗效果，为其在NB及其他儿童肿瘤中的临床应用提供了依据。