《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：TLR3 polymorphism protects against multiple sclerosis onset but not progression in Egyptian patients
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埃斯拉·莫森（Esraa Mohsen）|赫沙姆·哈菲兹（Hesham Haffez）|桑德拉·艾哈迈德（Sandra Ahmed）|塞尔万·哈梅德（Selwan Hamed）|塔格里德·S·埃尔-马赫迪（Taghrid S. El-Mahdy）埃及开罗首都大学（原赫尔万大学）药
埃斯拉·莫森（Esraa Mohsen）|赫沙姆·哈菲兹（Hesham Haffez）|桑德拉·艾哈迈德（Sandra Ahmed）|塞尔万·哈梅德（Selwan Hamed）|塔格里德·S·埃尔-马赫迪（Taghrid S. El-Mahdy）
埃及开罗首都大学（原赫尔万大学）药学院微生物学与免疫学系，邮政信箱11795
摘要
引言
多发性硬化症（MS）是一种慢性炎症性脱髓鞘疾病，由周围免疫系统与中枢免疫系统之间的复杂相互作用通过促炎细胞因子的分泌引起。
研究目的
本研究旨在：1. 评估调节免疫反应的基因（即Toll样受体3（TLR3）、TLR7和细胞因子信号抑制因子3（SOCS3）中的单核苷酸多态性（SNPs）与MS发病率之间的关联风险；2. 将SNPs频率与部分患者的人口统计特征相关联。
材料与方法
共招募了192名MS患者和60名健康对照组。使用TaqMan基因分型技术检测了TLR3（rs3775291）、TLR7（rs3853839）和SOCS3（rs201763454）的SNPs。
结果
rs3775291的CT基因型显著降低了MS的发病率（OR（95% CI）0.3632（0.19-0.66），P = 0.001），而rs201763454的GA基因型与疾病进展相关。TLR3 rs3775291的野生型、较高的复发频率、IgG指数升高以及男性性别与疾病发作时的残疾程度增加显著相关。
结论
TLR3 rs3775291 SNP可以提供对MS的保护作用，而SOCS3 rs201763454 SNP则与疾病的进展形式相关。较高的复发频率、IgG指数和男性性别与更严重的残疾程度显著相关。
引言
多发性硬化症（MS）是一种慢性炎症性、脱髓鞘性和神经退行性疾病，主要影响中枢神经系统（CNS），其病因被认为是自身免疫性的（Zhang等人，2021年）。在MS的多种临床类型中，复发缓解型MS（RRMS）最为常见，其特征是新发或复发的神经系统症状（复发）后跟随缓解期（Filippi等人，2018年）。大约50%的RRMS患者在10年后转变为继发性进展型MS（SPMS），90%的患者在25年后转变为SPMS；这一阶段的特征是残疾程度逐渐加重（Filippi等人，2018年）。MS的病因尚未完全明了；然而，研究表明，MS是由先天免疫和适应性免疫之间的相互作用引起的，涉及外周的T细胞、B细胞和髓系细胞以及中枢神经系统中的驻留细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞），通过产生促炎细胞因子导致CNS的神经退行性变（Luchtman等人，2014年；Li等人，2018年）。
先天免疫中的关键因子之一是Toll样受体（TLRs）（Fitzgerald和Kagan，2020年），它们表达在所有先天免疫细胞（McClure和Massari，2014年）以及所有中枢神经系统的驻留细胞（Abarca-Merlin等人，2024年）上。TLRs的激活会释放多种促炎细胞因子，从而提供针对入侵者的协同免疫反应（Enevold等人，2010年）。TLRs信号通路与自身免疫性疾病的病理生理学有关，并被认为在MS的发病和进展中起关键作用（Zheng等人，2020年）。SOCS蛋白作为细胞因子受体信号的调节因子，可以抑制过度的免疫反应并影响免疫功能，包括T细胞的分化及髓系细胞，已在许多炎症性和自身免疫性疾病中发挥作用（Sobah等人，2021年）。TLRs（Gooshe等人，2014年）和SOCS蛋白（Sobah等人，2021年；Liu等人，2025年）在MS的发病机制中具有双重作用，既可能具有保护作用也可能具有损害作用。
目前尚无特定的MS诊断生物标志物。诊断依赖于综合评估多个参数，主要是通过磁共振成像（MRI）检测炎症/脱髓鞘病变的存在，通过脑脊液（CSF）生化检测鞘内免疫球蛋白G（IgG）的合成（包括定量分析IgG指数和定性分析寡克隆带[OCB]），以及病史（例如复发次数）（?merhoca等人，2018年）。然而，这些经典标志物缺乏特异性（Yang等人，2022年），因为MS与其他神经系统和免疫系统疾病存在重叠。此外，临床表现的多样性也给MS的准确诊断带来了挑战（Brownlee和Solomon，2021年）。因此，MS误诊的报道频率在5%到41%之间（Zürrer等人，2024年）。因此，需要仔细解读临床特征、CSF结果和MRI结果以实现准确区分（Shulga等人，2025年）。
除了诊断参数外，扩展残疾状态量表（EDSS）是临床实践中评估MS严重程度和残疾最常用的指标（Kurtzke，1983年）。除了EDSS之外，还有其他因素被共同用作预测疾病最坏结果的指标，包括MS发病时的年龄、性别、复发频率、CSF生物标志物、治疗的开始时间和总暴露时间（Guerra等人，2025年）。
准确快速的MS诊断以及有效的监测对于通过选择最适合的疾病阶段和严重程度的治疗方法来减缓疾病的严重程度和进展至关重要（Jacob等人，2024年）。因此，需要更准确可靠的MS诊断和预后生物标志物。这些方法包括基于血液和遗传的生物标志物。遗传生物标志物被认为比非遗传生物标志物更可靠，能够提供更精确的诊断，并支持更个性化的治疗方案，因为它们有助于了解基因多态性如何影响生理过程（Sitinjak等人，2023年）。
本研究旨在探讨TLR3（rs3775291）、TLR7（rs3853839）和SOCS3（rs201763454）单核苷酸多态性（SNPs）与MS发病率和严重程度之间的关系，因为这些在埃及MS患者中尚未被研究过，并将这些SNPs与部分患者的临床参数相关联，探索它们作为未来改善诊断和监测疾病进展的生物标志物的潜力。
章节片段
研究对象
本研究共分析了252份血液样本，包括2022年12月至2023年12月期间从开罗大学EL-Kasr Al-Ainy的MS研究单位招募的192名MS患者和60名健康对照组。MS患者的临床诊断依据2017年McDonald标准（Thompson等人，2018年），该标准与更新的2024年McDonald标准兼容（Montalban等人，2025年）。
人口统计数据
在本研究中，MS患者分为153例RRMS和39例SPMS。MS患者和年龄及性别匹配的健康对照组（HC）的人口统计特征和临床数据见表1。MS患者与对照组在性别或年龄分布上没有显著差异（P > 0.05）。
研究组中的SNPs频率
MS患者和健康对照组中TLR3 SNP（rs3775291）、TLR7 SNP（rs3853839）和SOCS3 SNP（rs201763454）的基因型及等位基因的频率，包括OR值和95%置信区间
讨论
本研究调查了TLRs和SOCS基因（分别为rs3775291、rs3853839和rs201763454）中某些SNPs的流行率和分布，这些SNPs在MS发病机制中起重要作用，并评估了它们与MS发病率的风险关联。我们还研究了这些SNPs与不同MS类型和临床参数之间的关联。
本研究表明，MS患者和健康对照组之间rs3775291基因型的分布存在显著差异
结论
总体而言，我们的研究表明TLR3 rs3775291 SNP与较低的MS易感性相关，而在疾病进展的患者中则与更严重的疾病形式相关。这种在不同疾病阶段的不同关联表明存在不同的基因型-表型相关性，而不是直接证据表明存在双重功能机制或因果关系，其背后的生物学途径仍有待阐明。此外，SOCS3
伦理批准
本研究已根据赫尔万大学药学院研究伦理委员会的法规和建议获得了伦理批准（批准编号04H 2022）。
数据可用性
本研究生成或分析的所有数据均已包含。本研究中使用的原始数据可向相应作者索取。
CRediT作者贡献声明
埃斯拉·莫森（Esraa Mohsen）：撰写——初稿、方法学、正式分析。赫沙姆·哈菲兹（Hesham Haffez）：撰写——审阅与编辑、监督、研究、概念化。桑德拉·艾哈迈德（Sandra Ahmed）：监督、方法学。塞尔万·哈梅德（Selwan Hamed）：撰写——审阅与编辑、研究、概念化。塔格里德·S·埃尔-马赫迪（Taghrid S. El-Mahdy）：撰写——审阅与编辑、研究、概念化。
