《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Beyond EDSS: Memory-Guided Saccades as Candidate Digital Biomarkers of Processing Speed and Fatigue in MS—A Proof-of-Concept Study
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马里亚诺·鲁伊斯-奥尔蒂斯（Mariano Ruiz-Ortiz）|塞西莉亚·加西亚-塞纳（Cecilia García-Cena）|罗莎·埃尔南德斯-拉米雷斯（Rosa Hernández-Ramírez）|安德烈斯·拉比亚诺-丰特库贝塔（Andrés Labiano-Font
马里亚诺·鲁伊斯-奥尔蒂斯（Mariano Ruiz-Ortiz）|塞西莉亚·加西亚-塞纳（Cecilia García-Cena）|罗莎·埃尔南德斯-拉米雷斯（Rosa Hernández-Ramírez）|安德烈斯·拉比亚诺-丰特库贝塔（Andrés Labiano-Fontcuberta）|萨拉·莫雷诺（Sara Moreno）|何塞·拉佩尼亚-莫蒂尔瓦（José Lape?a-Motilva）|迭戈·恩里克·古兹曼-维拉马林（Diego Enrique Guzmán-Villamarín）|胡利安·贝尼托-莱昂（Julián Benito-León）
西班牙马德里12月10日大学医院神经科
摘要
背景
多发性硬化症（MS）的残疾监测依赖于EDSS和MRI病变指标，但这些指标往往对认知功能障碍和疲劳不敏感。
目的
研究记忆引导的扫视（MGS）表现是否与处理速度和疲劳有关，而不受情绪症状、EDSS和MRI炎症活动的影响。
方法
44名MS患者完成了MGS眼动追踪测试。错误类型和总任务错误率与符号数字模式测试（SDMT）、疲劳影响、情绪量表、EDSS以及MRI病变测量结果（包括5年内新出现的T2病变）进行了相关性分析，使用了年龄和性别调整后的偏相关系数，并进行了情绪敏感性分析。
结果
平均总任务错误率为21.5%（标准差20.6%）；延迟错误占多数。SDMT得分较低与更多的延迟错误（r = ?0.47，p = 0.002）和更高的总任务错误率（r = ?0.40，p = 0.008）相关。疲劳程度越高，遗漏错误和总任务错误率也越高（r = 0.36，p = 0.018）。即使调整了情绪因素，这些关联仍然存在。与EDSS或新出现的T2病变无关（所有p > 0.1）。
结论
初步研究发现，MGS指标与MS患者的处理速度和疲劳程度存在关联，且这种关联独立于EDSS和MRI病变活动。这些发现应作为假设生成的依据，支持进一步研究MGS作为功能性数字生物标志物的潜力，需要在更大规模、前瞻性、对照研究中进行纵向随访和重复测试可靠性评估。
引言
多发性硬化症（MS）是一种慢性炎症性和神经退行性疾病，会导致身体和认知能力的逐渐下降。除了急性发作外，进展性机制越来越被认为是长期预后的主要决定因素，包括认知衰退、疲劳和生活质量下降。病理学上，MS不仅影响局灶性白质病变，还涉及广泛的灰质和白质网络功能障碍，从而导致显著的临床异质性（Reich等人，2018年；Filippi等人，2018年；Thompson等人，2018年；Mahad和Trapp，2015年；Mey等人，2023年）。
在临床实践和临床试验中，早期检测具有临床意义的功能障碍仍然具有挑战性。常用的残疾评估工具——扩展残疾状态量表（EDSS）主要关注行走能力，对认知、疲劳、视觉功能障碍和上肢损伤的敏感性有限；其序数非线性结构进一步限制了对细微变化的检测（Meyer-Moock等人，2014年；Cohen等人，2012年）。传统的磁共振成像（MRI）结果，如新出现的T2病变、病变数量和全脑萎缩，通常与认知和功能结果的相关性较弱，这加剧了临床与影像学之间的矛盾（Barkhof，2002年）。此外，结构性标志物（如脑体积损失）通常需要长期随访才能显示出可测量的变化（Kuhlmann等人，2023年；De Stefano等人，2010年）。
液体生物标志物改善了MS的生物学特征。神经丝轻链（NfL）是神经轴突损伤的敏感标志物，与炎症活动、疾病进展和治疗反应相关（Disanto等人，2017年；Kuhle等人，2019年）。同时，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在进展性疾病和星形胶质细胞激活中可能具有特别重要的信息价值（Meier等人，2023年）。然而，这些生物标志物主要反映组织损伤，无法直接量化对日常功能（如处理速度、执行控制和疲劳）的影响。这一空白激发了对能够客观捕捉神经功能和细微功能变化的数字生物标志物的兴趣（Suh等人，2024年；Dillenseger等人，2021年）。
眼动追踪是MS的一个有吸引力的数字生物标志物候选者。眼动由涉及额叶和顶叶眼区、背外侧前额叶皮层、基底节、小脑和脑干核的分布式网络控制，这些结构在MS中经常受到影响（Serra等人，2018年）。在MS中，眼动异常可以反映眼动系统内的分布式电路功能障碍和网络组织改变，而不仅仅是局灶性病变的影响（Nij Bijvank等人，2021年）。现代基于视频的系统能够可重复地量化潜伏期、准确性、增益和错误模式，从而提供对运动执行和高级认知控制过程的访问（Cecchetti等人，2025年）。
在眼动过程中，记忆引导的扫视与认知特别相关。与视觉引导的扫视不同，记忆引导的扫视需要编码目标位置，在延迟期间保持空间信息，抑制反射性反应，并在没有视觉引导的情况下进行自愿执行。因此，记忆引导的扫视涉及工作记忆、抑制控制和注意力领域，这些领域在MS中常常受到影响，但常规神经学检查无法完全捕捉（Serra等人，2018年）。先前的研究表明，记忆引导的扫视在MS中受损，并与神经心理学的注意力和执行功能测量结果相关（Fielding等人，2009年）。工作记忆眼动范式也显示出对疾病各阶段认知功能障碍的敏感性，与符号数字模式测试（SDMT）和有节奏听觉连续加法测试（PASAT）的表现有关（Clough等人，2015年）。
眼动行为也与认知处理速度有机制上的联系。在SDMT测试中，改变的视觉扫描策略（包括增加注视次数和反复参考关键点）解释了MS中SDMT变异的很大一部分（Pavisian等人，2019年）。同时，疲劳是MS中最普遍和最致残的症状之一，但仍然难以客观量化，且仅部分由情绪症状解释（Benito-León等人，2007年；Beck等人，1996年；Beck等人，1988年）。建立特定的记忆引导扫视错误模式与具有临床意义的结果（如处理速度和疲劳）之间的客观联系，可以加强眼动追踪作为功能生物标志物的作用，补充EDSS和传统MRI测量方法。
在这里，我们研究了记忆引导的扫视任务表现与MS的关键临床领域之间的关系，包括认知处理速度、疲劳、健康相关的生活质量、情绪症状以及已建立的临床和放射学疾病负担标志物。通过量化预定义的错误模式和整体任务表现，我们探讨了记忆引导的扫视指标是否与EDSS分数或传统MRI病变负担未能充分反映的MS相关功能损害方面存在初步关联。
章节片段
研究设计和参与者
这项观察性横断面研究招募了来自西班牙马德里12月10日大学医院门诊诊所的MS成人患者。该研究遵循赫尔辛基宣言进行，并获得了当地机构伦理委员会的批准。所有参与者均提供了书面知情同意书。
符合条件的参与者年龄在18至70岁之间，符合2017年McDonald的MS诊断标准（Thompson等人，2018年）。视力足够
参与者特征
研究共纳入44名MS患者。其中女性占多数（61.4%，n = 27），平均年龄为49.0岁（标准差9.9岁），平均病程为17.2年（标准差8.9年）。大多数患者为复发缓解型MS（79.5%），进展型MS占20.4%（其中继发性进展型MS占15.9%，原发性进展型MS占4.5%）。中位EDSS评分为2.0分（范围0.0-7.0分）。
大多数患者的T2病变负荷中等（10-50个病变；68.2%），而25.0%的患者病变负荷较高（>50个病变）
讨论
在这项横断面研究中，记忆引导的扫视表现与MS患者的认知处理速度和疲劳存在选择性关联，这种关联独立于年龄、性别和情绪症状。显著的延迟错误和总任务错误率与SDMT得分相关，而遗漏错误和总体错误负担与疲劳（以及在较小程度上的）生活质量相关。相比之下，我们没有发现与EDSS或传统MRI炎症活动的有意义关联。
数据可用性声明
出于伦理和隐私考虑，数据访问受到限制，但可根据合理请求提供。用于眼动数据处理的定制MATLAB流程也存储在同一仓库中。
致谢和资助
马里亚诺·鲁伊斯-奥尔蒂斯（Mariano Ruiz-Ortiz）在本研究的数据收集阶段得到了西班牙科学与创新部的恢复、转型和韧性计划（通过Río Hortega合同，授权编号CM22/00183）的支持。胡利安·贝尼托-莱昂（Julián Benito-León）得到了美国国立卫生研究院（NINDS R01 NS39422和R01 NS094607）以及西班牙科学与创新部的支持（通过恢复、转型和韧性计划，授权编号TED2021-130174B-C33、NETremor等）。
CRediT作者贡献声明
马里亚诺·鲁伊斯-奥尔蒂斯（Mariano Ruiz-Ortiz）：撰写——初稿、软件、方法学、研究、数据分析、概念化。塞西莉亚·加西亚-塞纳（Cecilia García-Cena）：撰写——审阅与编辑、验证、监督、软件、项目管理、方法学、概念化。罗莎·埃尔南德斯-拉米雷斯（Rosa Hernández-Ramírez）：撰写——审阅与编辑、数据管理。安德烈斯·拉比亚诺-丰特库贝塔（Andrés Labiano-Fontcuberta）：撰写——审阅与编辑、监督、方法学、数据管理。萨拉·莫雷诺（Sara Moreno）：撰写——审阅与编辑、方法学、数据
利益冲突声明
作者声明本研究在没有任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行。
