晨尿游离κ轻链作为肾小管损伤预测指标的研究

《Nefrología (English Edition)》：Kappa free light chain as a predictor of tubular damage in first morning urine

　　

尿液α1-微球蛋白蛋白是检测近端肾小管损伤的敏感生物标志物。游离κ轻链在任何原因所致的肾小管损伤中也可能升高。该研究旨在评估尿液中游离κ轻链的检测是否较α1-微球蛋白更早显示肾小管损伤。研究人员选取了2020年至2024年间进行的330次检测，对应估计肾小球滤过率介于8-131 mL/min/1.73 m²的患者。选取首次晨尿正常的样本，并计算经肌酐校正的α1-微球蛋白。基于总体人群，形成2组：晨尿α1-微球蛋白经肌酐校正正常组（NA1MG）和晨尿α1-微球蛋白经肌酐校正升高组（EA1MG）。NA1MG组游离κ轻链/肌酐的第三四分位数为15.32（mg/L）/肌酐（g/L），39例样本高于该值，均处于EA1MG组游离κ轻链/肌酐值（17-98.04 [mg/L]/肌酐 [g/L]）的四分位距内。EA1MG组中36例样本游离κ轻链/肌酐值<15.32（mg/L）/肌酐（g/L），该组其余126例尿液样本两种参数（α1-微球蛋白和游离κ轻链）均升高。晨尿游离κ轻链/肌酐比值（mg/L)/(g/L）>15.32可显示肾小管损伤，即使α1-微球蛋白/肌酐值正常（<7.08 α1-微球蛋白 [mg/L]/肌酐 [g/L]）。肾小管损伤初期可单独表现为α1-微球蛋白或κ轻链升高，后者在年轻患者中更早观察到升高。当肾小管损伤更严重时，两者均更高程度地升高。

肾小管是肾间质的主要组成部分，正常情况下经肾小球滤过的低分子量蛋白质由肾小管细胞上的megalin和cubilin受体重吸收。当发生肾小管损伤时，这些受体的重吸收能力下降，导致这些蛋白质的尿排泄量增加。其中，α1-微球蛋白（Alpha-1-microglobulin, A1M）因在近端曲小管经megalin受体几乎被完全重吸收（99%），尿中浓度极低，成为评估肾小管功能的敏感生物标志物，即使在损伤早期、组织学损伤尚未检出时即可检测到肾小管功能障碍。研究表明，A1M在糖尿病肾病中升高，即使在白蛋白尿正常的患者中亦然，提示肾小管损伤是该病的早期事件。此外，肾功能下降与肾小管间质损伤的相关性优于肾小球损伤。游离轻链（Free light chains, FLC）是经肾小球滤过的另一类低分子量蛋白质，常规用于排除本周蛋白尿（Bence Jones proteinuria, BJP），虽非常规用作肾小管损伤标志物，但在慢性肾脏病、自身免疫性及炎症性疾病所致的多克隆高丙种球蛋白血症、以及显性肾衰竭发生前的糖尿病患者中常升高，提示其在预测早期糖尿病肾病中的潜在作用。这些多克隆游离轻链是megalin和cubilin两种受体的配体。

尽管尿A1M升高被认为是检测肾小管损伤最可靠的参数之一，Parejo Martín A及其团队开展了一项观察性、回顾性、分析性研究，旨在评估首次晨尿（First morning urine, FMU）中多克隆游离κ轻链（Polyclonal kappa free light chains, pKFLC）的升高是否较A1M更早、更特异地标志早期肾小管损伤。该研究成果发表在《Nefrología (English Edition)》。

该研究从实验室信息系统提取2020年至2024年数据，选取了330例同时申请检测肾小球滤过率（Glomerular filtration rate, GFR）、白蛋白、A1M及pKFLC的FMU和24小时尿（24-hour urine, 24hU）样本。排除血清或尿液中存在任何单克隆成分（多发性骨髓瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病、BJP、淀粉样变性等）的患者。选取GFR>90 mL/min/1.73 m²、无微量白蛋白尿、无少尿或多尿、比重（Specific gravity, SG）>1015、无已证实的导致肾小管损伤的肾脏或系统性疾病、且A1M浓度<4.3 mg/L的95例正常FMU样本。基于总体人群及正常A1M经肌酐校正值（A1Mcr），形成NA1MG组（n=168）和EA1MG组（n=162）两组。GFR采用CKD-EPI 2021方程估算。通过Pearson相关系数评估A1Mcr与pKFLCcr在FMU和24hU中的相关性。采用Mann-Whitney U检验比较组间差异。

研究结果显示：正常FMU组中pKFLCcr与A1Mcr值和年龄或性别无显著相关性（P>0.05）。FMU中A1Mcr和pKFLCcr与24hU中A1M和pKFLC的相关系数分别为r=0.884和r=0.92。NA1MG组pKFLCcr中位数和四分位距为6.53（3.25-15.32），EA1MG组为45.92（17-98.04），两组间差异有统计学意义（P<0.01）。以正常FMU组的P97.5确定A1Mcr正常值<7.08，以NA1MG组FMU的第三四分位数确定pKFLCcr界值为<15.32。

NA1MG组168例中，23.2%（39例）pKFLCcr升高，且多数GFR正常，提示pKFLC在肾小管损伤中更早升高。NA1MG组内pKFLCcr>15.3与正常值比较差异有统计学意义（P<0.01）。EA1MG组中多数（77.8%, 126例）pKFLCcr升高，而36例（22.2%）pKFLCcr正常（<15.3），两个亚组间pKFLC差异有统计学意义（P<0.01）。NA1MG组和EA1MG组中正常pKFLC值间无统计学差异，但NA1MG组升高pKFLC值与NA1MG和EA1MG组正常pKFLC值间差异显著（P<0.01）。高血压和/或糖尿病构成NA1MG组单独pKFLCcr升高和EA1MG组单独A1Mcr升高的最主要疾病。关于尿SG，NA1MG组39例pKFLCcr>15.3的FMU样本中87.2%的SG>1015，而EA1MG组36例pKFLCcr<15.3的尿液样本中88.2%的SG<1015。

讨论部分，研究人员深入分析了abc三种患者分型：Ⅰ型为cubilin受体主要受损，megalin和NHE3受体完整，表现为pKFLC单独升高、A1M正常、尿SG正常，对应39例NA1MG组患者（23.2%）；Ⅱ型为megalin和NHE3受体主要受损，表现为A1M单独升高、pKFLC正常、尿SG降低，对应36例EA1MG组患者（22.2%）；Ⅲ型为两种受体均受损，两种蛋白同时升高，伴GFR下降和白蛋白尿出现，对应126例EA1MG组患者。两蛋白同时升高时相关性显著（r=0.75），而仅一种升高时相关性低（r=0.25）。单独pKFLCcr升高见于较年轻患者，早于单独A1Mcr升高。Ⅰ型和Ⅱ型如损伤持续可进展为Ⅲ型。

研究结论为：FMU中pKFLCcr与已确立的肾小管损伤中A1Mcr具有良好的相关性，且可在部分患者中作为早期标志物，这些患者无A1Mcr升高、肾功能保留，且较A1Mcr开始出现升高的年龄更年轻。pKFLCcr>15.3（mg/L)/肌酐（g/L）可作为早期肾小管间质损伤的临床标志物。pKFLCcr的依据不同肾小管的病理生理特征而发挥作用。