摘要
胶质母细胞瘤（GBM）细胞会在类似神经突的肿瘤微管（TM）上形成恶性突触，从而促进肿瘤的浸润性生长和复发。目前尚不清楚GBM细胞与神经元之间协调交流的机制，以及这些机制如何使恶性突触优于正常突触。在这里，我们证明了胶质瘤分泌的C1QL1是促进胶质瘤与神经元以及胶质瘤之间交流的关键介质，进而驱动肿瘤微管的扩展和恶性突触的形成。C1QL1与其在邻近神经元和GBM细胞上的受体BAI3结合，激活RAC1介导的细胞骨架重排，从而修剪正常突触并超过肿瘤微管的生长，促进恶性突触和胶质瘤网络的形成。使用一种非GEF靶点的新型RAC1抑制剂进行靶向治疗可以恢复C1QL1介导的突触修剪，抑制肿瘤微管和恶性突触的形成，从而阻止胶质瘤的复发。我们的发现揭示了GBM细胞与神经元之间的交流如何使侵袭性的GBM细胞能够塑造并整合到现有的神经网络中，强调了通过同时抑制肿瘤微管和胶质瘤诱导的突触修剪来治疗胶质瘤复发的策略。
我们的研究确定了C1QL1是侵袭性胶质瘤细胞分泌的关键介质，它通过C1QL1–BAI3–RAC1轴调控胶质瘤与神经元之间的交流，诱导肿瘤微管的扩展和神经突触的修剪，从而促进恶性突触的形成和复发。使用非GEF靶点的RAC1抑制剂靶向RAC1可能有助于阻止胶质瘤的复发并提高生存率。
数据可用性
所有单细胞转录组测序和批量RNA-seq的原始数据已存放在NCBI BioProject中，访问号为：PRJNA1252365。处理后的基因表达矩阵可在GitHub上获取（https://github.com/silhouette99/Analysis-of-data-on-glioma-and-neuron-interactions）。BNI21和BNI23 GSC 935k的DNA甲基化数据已存放在Figshare上（https://doi.org/10.6084/m9.figshare.30686129）。本研究中分析的公开数据集包括来自NCBI GEO的GSE117891（24）、GSE223065（11）、GSE271959（25）、GSE274546（50）以及NGDC GSA中的人类数据HRA009021（https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa-human/browse/HRA009021；参考文献：22）的单细胞和snRNA-seq数据。空间转录组数据来自Dyrad（https://datadryad.org/dataset/doi:10.5061/dryad.h70rxwdmj）和NCBI GEO的GSE194329（27）以及GSE283959（30）。人类转录组数据和DNA甲基化数据来自TCGA-GBM数据库（47），使用TCGAbiolinks包下载；CGGA数据库（https://www.cgga.org.cn/29）；以及GLASS纵向数据集（https://glass-consortium.org/17）。恶性突触量化的原始成像数据可在Figshare上获取（https://doi.org/10.6084/m9.figshare.31083799）。本研究中用于数据处理、分析和可视化的所有代码均可在GitHub上获取（https://github.com/silhouette99/Analysis-of-data-on-glioma-and-neuron-interactions）。
