《Neuroscience》：Dissociable sensitivity of auditory evoked fields and 40-Hz auditory steady-state responses to spatial novelty
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40赫兹听觉稳态反应（40-Hz auditory steady-state response, 40-Hz ASSR）反映伽马带振荡（gamma-band oscillations），已被提议作为精神障碍的候选生物标志物。既往研究表明，与时间特征及物理刺激特
40赫兹听觉稳态反应（40-Hz auditory steady-state response, 40-Hz ASSR）反映伽马带振荡（gamma-band oscillations），已被提议作为精神障碍的候选生物标志物。既往研究表明，与时间特征及物理刺激特征相关的新颖性检测可调节40-Hz ASSR的幅度。本研究旨在检验由耳间时间差（interaural time differences, ITD）诱导的空间新颖性是否同时调节40-Hz ASSR与瞬态听觉诱发反应。研究采用磁脑图（magnetoencephalography, MEG）记录23名健康受试者在听诊过程中的脑磁信号，听觉刺激以40赫兹频率呈现，通过ITD定位于左侧或右侧，呈伪随机序列。试验根据先前刺激是否出现在同侧或对侧进行分类，并进一步依据先前刺激数量进行划分。空间新颖性调节了N100m成分，表现为对侧呈现后振幅增大，且随先前不同侧刺激数量的增加呈梯度式增强。相比之下，40-Hz ASSR的功率及相位同步性均不受空间新颖性影响。上述发现提示，40-Hz ASSR对新颖性的敏感性可能依赖于刺激变化的维度，且可能不直接反映N100m所表征的新颖性相关活动。
**研究背景与问题提出**
稳态反应（steady-state response, SSR）是由节律性刺激诱发的电生理反应，可通过脑电图（electroencephalography, EEG）或磁脑图（magnetoencephalography, MEG）非侵入性测量，且可在多种感觉模态中观测到。其中，40赫兹听觉稳态反应（40-Hz auditory steady-state response, 40-Hz ASSR）因反映内源性伽马带振荡（gamma-band oscillations）的同步化而备受关注。伽马带振荡在多种认知功能中发挥关键作用，包括感觉整合（sensory binding）、注意选择（attentional selection）及记忆加工。伽马振荡的产生依赖于γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元及N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的活动。此外，40-Hz ASSR的频谱功率和相位同步性降低在精神分裂症中已有明确报道，在双相障碍和孤独症谱系障碍中也有观察到。因此，40-Hz ASSR被认为可反映跨精神障碍的共同病理生理机制，并可能作为这些疾病的潜在生物标志物。
40-Hz ASSR受多种因素调节，包括注意、刺激特征、EEG与MEG分析方法学因素，以及刺激持续时间（stimulus duration）和刺激间期（inter-stimulus interval, ISI）等实验参数。Hamm等人的研究表明，在精神分裂症患者中，刺激持续时间影响40-Hz ASSR，健康对照组随刺激延长而ASSR功率降低，但患者组未表现出此现象。Choi等人则报告，较长ISI可降低健康对照组的总功率和试次间一致性（inter-trial coherence），但患者组无此现象。然而，刺激持续时间和ISI调节ASSR的神经机制尚不清楚。
基于上述发现，研究人员提出感觉输入历史贡献于40-Hz ASSR调节的假说。感觉记忆（sensory memory）是一种前注意形式的短期记忆，在检测新颖感觉输入和塑造后续感觉加工中发挥关键作用。该系统将当前感觉输入与先前感觉状态进行比较，并诱发新颖性相关的皮层活动，表现为听觉诱发反应中N1成分的增强。感觉记忆的强度决定新颖性相关活动的大小，其依赖于先前刺激的持续时间、ISI以及连续刺激之间的物理差异等因素。当先前刺激与后续刺激不同时，较长刺激持续时间或较短ISI可增强新颖性相关活动；而刺激相同时则呈现相反模式。这些发现表明，在随机序列中，当更多关于先前刺激的信息被保留时，或在重复序列中较少信息被保留时，会诱发更强的新颖性相关活动。
在研究人员既往研究中，通过呈现20赫兹和40赫兹的咔嗒声序列（分别采用重复性和随机性呈现，后者进一步分为先前刺激相同试次[S试次]和不同试次[D试次]），检验了感觉历史如何调节ASSR。结果表明，20-Hz ASSR随新颖性程度从重复性到D试次而降低，而40-Hz ASSR则呈现相反模式，在D试次中反应最强。然而，由于瞬态听觉诱发反应（如N100m）与持续性ASSR被认为反映不同的神经机制，新颖性相关加工是否以相似或分离方式影响这些反应尚不明确。
基于此，本研究旨在进一步考察40-Hz ASSR中的新颖性检测，特别关注空间新颖性。空间新颖性的优势在于可在不改变40赫兹刺激基本时间结构的前提下考察新颖性相关加工。本研究同时记录听觉诱发场（auditory evoked fields, AEFs）和40-Hz ASSR，让受试者聆听通过平衡伪随机序列定位于左侧或右侧的双耳音调。
**关键技术方法**
本研究采用MEG技术，使用306通道全头颅MEG系统（Elekta Neuromag TRIUX）记录23名健康志愿者的脑磁信号，仅使用204个平面梯度计进行分析。听觉刺激为1000毫秒长的40个连续800赫兹纯音序列，每个音调持续25毫秒（含5毫秒上升和下降时间），通过插入0.50毫秒耳间时间差（ITD）产生左延迟（Left-delay, L）和右延迟（Right-delay, R）两种声音，分别被感知为右侧化和左侧化声音。采用SRR和RLL两种序列以随机顺序等概率呈现。试验按先前刺激是否相同分为S试次和D试次，D试次进一步根据先前不同刺激数量分为1D、2D、3D三种，S试次分为1S、2S两种，形成五种事件类型。数据分析采用脑电源分析软件（Brain Electrical Source Analysis, BESA）进行偶极子和时频分析，使用最小二乘搜索算法估计双侧听觉皮层的等效电流偶极子，采用Morlet小波变换计算4-100赫兹频段的总功率和试次间相位一致性（intertrial phase coherence, ITPC）。
**研究结果**
**空间新颖性对N100m的影响**
听觉刺激在所有条件下诱发了清晰的三相起始反应，包括突出的N100m成分。三因素重复测量方差分析（ANOVA）显示，事件（Event）对N100m振幅有显著主效应，但声音（Sound）和半球（Hemisphere）无显著主效应。事后分析显示，D试次振幅普遍大于S试次：1S振幅显著小于1D、2D和3D；2S显著小于2D和3D。在D试次中，振幅以3D最大，其次为2D和1D，但这些差异未达统计显著性。
**空间新颖性对40-Hz ASSR的影响**
听觉刺激在所有条件下诱发了40赫兹左右振荡活动的总功率和ITPC增加。基线期比较显示，功率无显著差异，但ITPC存在显著事件主效应，由1S事件基线ITPC较低驱动，故将其从基线标准化ITPC分析中排除。时频图显示D试次较S试次有更大的起始相关反应，但刺激期间40赫兹左右的持续性活动在S和D试次间相似。刺激期三因素ANOVA显示，功率和ITPC均存在显著的半球主效应，表现为右半球优势，但事件主效应均不显著。
**讨论总结与研究结论**
本研究发现，在相同实验范式中，空间新颖性系统地增强了AEFs中的N100m振幅——D试次大于S试次，且随先前不同刺激数量呈梯度变化——但40-Hz ASSR不受空间新颖性调节。这些发现表明瞬态诱发反应与持续性神经夹带（neural entrainment）在空间新颖性反应中存在分离。
N100m受空间新颖性调节与既往报告一致，可用听觉感觉记忆模型解释：感觉记忆在重复呈现相同刺激时以累加方式增强，刺激变化时则被重置或替换为新记忆痕迹；因此，变化起始时诱发的新颖性相关活动其振幅取决于累积的感觉记忆强度。相比之下，40-Hz ASSR不受空间新颖性调节，其功率和相位同步性均不随刺激历史变化，尽管同一范式中N100m表现出稳健的新颖性效应。这与既往发现的时间性和物理性新颖性调节20赫兹和40赫z ASSR形成对比，提示ASSR的新颖性调节可能依赖于刺激维度。
这种差异与空间操纵的性质一致：本研究通过改变双耳声音运送的ITD引入空间新颖性，在保持基本声学特征和时间结构的同时创建了侧化知觉。由于40赫兹刺激的调制周期为25毫秒，0.50毫秒的ITD仅相当于一个刺激周期中的微小时间偏移，虽足以诱发侧化听觉知觉和调节N100m，但可能过于细微而难以实质性改变40-Hz ASSR功率或ITPC所反映的神经夹带。根据听觉处理双通路模型，定义声音"是什么"的物理刺激特征与定义"在哪里"的空间属性沿部分分离的神经通路加工。空间属性处理需要双耳信息整合，需要超出基本物理刺激特征表征的额外层级加工。这些发现提示，40-Hz ASSR的差异性调节反映了物理性和空间性听觉信息处理背后的不同神经通路。
本研究还显示N100m与40-Hz ASSR不同的半球模式。N100m存在显著的声音×半球交互效应，但仅对R声音右半球显著大于左半球，提示其侧化模式不能简单用对侧优势解释。相比之下，40-Hz ASSR对L和R声音均显示右半球优势。既往研究表明，虽然40-Hz ASSR通常表现右半球优势，但单耳刺激下可出现刺激的对侧效应；本研究中除ITD外双耳声学特征相同，这可能解释了40-Hz ASSR对侧调节的缺失。
N100m与40-Hz ASSR对空间新颖性的不同敏感性可能反映了这些反应所强调的神经过程差异。N100m主要反映与刺激起始、偏移及变化检测相关的瞬态突触活动，与听觉感觉记忆和新颖性加工密切相关。而40-Hz ASSR反映对节律输入时间结构的持续性神经夹带，在听觉皮层网络内产生，-primary听觉皮层贡献显著。因此，尽管这些反应可能涉及部分重叠的听觉皮层网络，本发现提示它们强调了听觉加工的不同方面：N100m强调瞬态变化检测，40-Hz ASSR强调持续性时间夹带。这些发现进一步表明，至少在空间新颖性范式下，N100m反映的新颖性相关活动不一定转化为40-Hz ASSR的调节。
方法学考虑方面，基线期ASSR测量存在差异：仅1S事件ITPC显著较低，可能与该事件试次数较多有关——基于相位的测量可受试次数影响。因此将1S从基线标准化ITPC分析中排除，此为方法学预防措施而非条件间差异证据。
研究局限性包括：第一，新颖性仅通过ITD在空间域操纵，结果可能不能推广至时间性或物理性变化等其他形式新颖性；ITD操纵虽足以调节N100m，但对40-Hz ASSR等持续性周期性反应可能过于细微。第二，缺少无ITD对照条件限制了对双耳同步性如何贡献于ASSR功率和相位同步的直接评估。第三，基线处理相关的分析选择需考虑，尽管排除1S是为避免潜在偏倚，但可能影响事件条件间比较。最后，样本量适中且仅纳入健康参与者，限制了结果向临床人群的推广性。
研究结论：本研究揭示了瞬态空间新颖性不能调节40-Hz ASSR，提示40-Hz ASSR对空间位置的改变不敏感。这种选择性不敏感意味着40-Hz ASSR的异常更可能反映门控功能的初级感觉缺陷，而非高级认知功能障碍。未来研究应进一步阐明40-Hz ASSR对不同维度刺激改变的敏感性特征，以深化对其作为精神疾病生物标志物机制基础的理解。
