《Neurotherapeutics》：Effects of fasudil on disease spreading in ALS - A MUNIX-based post-hoc analysis of the ROCK-ALS trial
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肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是肌肉无力在不同身体区域间播散。ROCK-ALS是一项多中心、安慰剂对照的2期临床试验，旨在评估Rho激酶抑制剂法舒地尔在ALS患者中的安全性、耐受性和有效性。一项关键探索性目标是利用运动单位数量指数
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是肌肉无力在不同身体区域间播散。ROCK-ALS是一项多中心、安慰剂对照的2期临床试验，旨在评估Rho激酶抑制剂法舒地尔在ALS患者中的安全性、耐受性和有效性。一项关键探索性目标是利用运动单位数量指数（MUNIX）——一种成熟的、定量评估下运动神经元完整性的电生理学生物标志物——评估法舒地尔对肌肉无力播散的影响。MUNIX在基线、第26天、第90天和第180天对10块肌肉进行评估。在本项事后分析中，研究人员评估了基线血清生物标志物——神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）——与基线临床指标（ALSFRS-R、慢肺活量和MUNIX-10总分）及其月变化率之间的相关性，以探索潜在的预后关系。在疾病播散分析中，根据MUNIX相对于对侧数值或先前测量的下降情况，使用≥10%、≥20%或≥30%的阈值将肌肉分类为新受累肌肉。在意向治疗人群中纳入的118名参与者中，78人在基线时有完整的MUNIX数据集，67人有至少一次随访数据。基线MUNIX-10总分与随后的ALSFRS-R下降相关，表明其具有预后价值。此外，在第90天，与安慰剂相比，法舒地尔在不同阈值下均以剂量依赖性方式显著减少了新受累肌肉的数量。这支持了MUNIX作为监测疾病播散的敏感生物标志物的地位，并证明法舒地尔可能减轻ALS中下运动神经元受累的进展。试验注册号：NCT03792490；2017-003676-31。
本研究发表于《Neurotherapeutics》，针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）缺乏有效疾病修饰疗法的临床困境，探讨了Rho激酶（ROCK）抑制剂法舒地尔对疾病进展及病理播散的潜在干预作用。ALS作为一种致死性神经退行性疾病，其核心病理特征为下运动神经元进行性丢失导致肌肉萎缩无力，且症状常从单一肢体或区域起始，逐步向全身其他肌群播散，最终引发呼吸衰竭。尽管现有药物如利鲁唑和依达拉奉可轻微延缓功能衰退，但无法从根本上阻断病程，因此开发能够限制疾病播散的新型治疗策略具有重要临床意义。法舒地尔此前在SOD1G93A小鼠模型中显示出改善生存和运动功能的潜力，但其对人类ALS疾病播散的影响尚未明确。为此，研究人员依托已完成的多中心随机双盲安慰剂对照2期临床试验ROCK-ALS，开展了基于运动单位数量指数（MUNIX）的事后分析，旨在验证法舒地尔是否可通过保护下运动神经元完整性而减缓疾病区域性扩展。
为实现上述目标，研究采用了多项关键技术方法。首先，研究设计基于ROCK-ALS临床试验框架，招募118例符合修订版El Escorial标准、病程6至24个月且接受利鲁唑治疗的ALS患者，按随机分组接受静脉输注30mg法舒地尔、15mg法舒地尔或安慰剂，每日两次连续20个工作日。其次，采用MUNIX技术对双侧共10块肌肉进行纵向电生理评估，该技术通过复合肌肉动作电位（CMAP）和表面干扰模式信号计算理想案例运动单位计数，进而推导MUNIX值，能够灵敏反映亚临床阶段的下运动神经元丢失。此外，研究结合广义线性混合效应模型分析新受累肌肉的发生概率，并利用Spearman相关性与受试者工作特征曲线评估基线血清生物标志物神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）与临床预后的关联，同时通过多重插补处理缺失数据以确保统计稳健性。
研究结果部分显示，基线相关性分析发现NfL与GFAP呈正相关，而MUNIX-10总分与用力肺活量百分比趋势相关，但未达统计学显著性。在纵向变化方面，MUNIX-10评分随时间推移持续下降，且基线NfL水平越高，MUNIX-10月降幅越大，提示NfL可作为预测下运动神经元损伤速率的可靠指标。关于预后价值，研究发现基线MUNIX-10评分与后续ALSFRS-R下降速度呈负相关，即初始MUNIX越低的患者临床衰退越快；进一步联合NfL与MUNIX构建的log(NfL/MUNIX-10)比值在区分快速进展者方面表现出最优判别效能，其曲线下面积分别达到0.80和0.78，优于单一指标。最为关键的播散分析表明，在第90天时，30mg和15mg法舒地尔组的新受累肌肉发生风险较安慰剂组显著降低，优势比分别为0.36和0.42，且该效应呈现剂量依赖性；然而至第180天时，此保护作用不再显著，提示短期给药可能无法维持长期疗效。
讨论部分指出，MUNIX作为一种客观、可重复的下运动神经元损伤标志物，能够有效捕捉ALS早期亚临床病变及区域性播散过程，弥补了传统功能量表易受代偿机制干扰的不足。本分析首次在临床层面证实法舒地尔可暂时抑制ALS病理向未受累肌群的蔓延，为ROCK通路靶向治疗提供了概念验证。尽管如此，由于本研究属事后探索性质且治疗周期较短，未来需开展更长时间随访的临床试验以确认其持续获益潜力。总体而言，该成果不仅深化了对ALS空间进展模式的理解，也为推动MUNIX纳入神经退行性疾病临床试验终点评价体系奠定了实证基础。
