奥法妥木单抗治疗多发性硬化的认知与脑结构变化：一项纵向研究

《Neurotherapeutics》：Cognitive and structural brain changes in ofatumumab-treated multiple sclerosis: A longitudinal study

　　

抗CD20疗法可控制多发性硬化（multiple sclerosis, MS）的炎性活动，但其在真实世界中对神经退行性变和认知功能的影响尚不确定。研究人员开展了一项纵向观察性研究，纳入接受奥法妥木单抗（ofatumumab）治疗的复发型多发性硬化（relapsing multiple sclerosis, RMS）患者。认知功能采用多发性硬化简明国际认知评估量表（Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis, BICAMS）进行评估，以处理速度作为主要结局指标；磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）指标包括丘脑体积、深部灰质（deep gray matter, DGM）体积和皮层厚度（cortical thickness, CTh）。纵向变化及结构-认知关联采用线性混合效应模型进行分析。研究共纳入85例接受奥法妥木单抗治疗的RMS患者（平均年龄37.9 ± 9.9岁；69.4%为女性；222次MRI扫描）。脑萎缩持续存在，但在12个月后有所减缓：全脑体积年变化率由?0.15%降至?0.09%；DGM由?1.01%降至?0.36%；丘脑由?0.94%降至?0.77%；CTh由?1.67%降至?0.62%（所有斜率变化p > 0.05）。认知功能有所改善，符号数字模态测试（Symbol Digit Modalities Test, SDMT）每年增加3.79分（95% CI 1.35至6.23；p = 0.003），言语记忆和视空间记忆亦见提升（简明视空间记忆测试-修订版和加利福尼亚言语学习测试-第二版，p < 0.05）。未观察到整体纵向结构-认知关联。在亚组分析中，扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）≥3分者的丘脑萎缩与SDMT下降相关（β = ?54.31；p = 0.013），基线SDMT z评分≤?1者的DGM萎缩与认知恶化相关（β = ?55.91；p = 0.012）。在接受奥法妥木单抗治疗的复发型MS中，神经退行性变持续存在但随时间减缓，而认知功能可能得以保留，且结构-功能耦联仅在脆弱患者中出现。

多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种中枢神经系统（central nervous system, CNS）慢性炎性疾病，神经退行性变在其中发挥重要作用并导致长期残疾。抗CD20单克隆抗体的引入显著改善了复发型多发性硬化（relapsing multiple sclerosis, RMS）的炎性活动控制，大幅降低了复发率和磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）炎性活动。然而，MS的长期残疾仅部分由局灶性炎症解释，即使在接受有效免疫治疗的情况下，神经退行性过程仍可能继续导致疾病进展。结构MRI通过评估区域性脑组织丢失为量化神经退行性变提供了敏感手段，其中深部灰质（deep gray matter, DGM）结构（尤其是丘脑）以及皮层指标与身体残疾和认知功能障碍密切相关。认知障碍是MS患者功能受限和生活质量下降的主要决定因素，即使在神经残疾程度较低的患者中也可能存在。尽管抗CD20疗法在抑制炎性活动方面效果显著，但在此类治疗下脑结构变化与认知功能之间的纵向关系仍不完全清楚，尤其在真实临床实践中。研究人员因此开展了这项研究，旨在阐明奥法妥木单抗（ofatumumab）治疗下结构-认知纵向动态，论文发表于《Neurotherapeutics》。

该研究采用的技术方法主要包括：前瞻性纵向队列设计，研究对象来自意大利福贾大学BRAND研究中心的RMS患者；认知评估采用多发性硬化简明国际认知评估量表（Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis, BICAMS），包括符号数字模态测试（Symbol Digit Modalities Test, SDMT）、加利福尼亚言语学习测试-第二版（California Verbal Learning Test–Second Edition, CVLT-II）和简明视空间记忆测试-修订版（Brief Visuospatial Memory Test–Revised, BVMT-R）；MRI采用3.0 T和1.5 T两种扫描仪获取3D-T1加权序列和3D-FLAIR序列，采用FreeSurfer纵向流程进行体积分析，使用病变预测算法（lesion prediction algorithm, LPA）进行病灶分割；统计分析采用线性混合效应模型（linear mixed-effects models, LME）和协方差分析（analysis of covariance, ANCOVA），包括Mundlak形式的within-between模型以区分横断面关联与纵向耦联。

基线特征与纵向MRI变化：研究纳入85例RMS患者，平均年龄37.9 ± 9.9岁，69.4%为女性，中位病程4.5年，52.9%为初治患者，中位扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分2.5分，奥法妥木单抗中位暴露时间19.7个月。基线MRI显示中位T2病灶体积5421.3 mm³，总脑体积（total brain volume, TBV）1,031,193.0 mm³，平均皮层厚度（cortical thickness, CTh）2.5 ± 0.2 mm。纵向分析共纳入222次MRI检查，结果显示全脑体积在治疗第一年以?0.15%/年下降，12个月后降至?0.09%/年。DGM体积年变化率由?1.01%减缓至?0.36%，皮层体积由?1.10%减缓至?0.36%，总灰质（gray matter, GM）由?1.45%降至?0.27%，小脑由?2.22%降至?0.50%。丘脑体积从?0.94%降至?0.77%，皮层厚度从?1.67%降至?0.62%，各脑叶均显示衰减模式。上述结果表明脑萎缩持续但随时间减缓。

纵向认知轨迹：处理速度随时间改善，SDMT每年增加3.79分（95% CI 1.35–6.23，p = 0.003）。言语记忆和视空间记忆亦显著改善（p < 0.05）。教育年限与所有认知测试表现呈一致正相关（p < 0.001）。

结构-认知关联：在within-between LME模型中，SDMT随时间改善独立于MRI指标。丘脑体积的within-subject变化与SDMT变化无显著关联（β = ?8.54，p = 0.32），但between-subject效应显著，较高平均丘脑体积与更好SDMT表现相关（β = 36.56，p < 0.001）。DGM体积呈现类似between-subject关联（p < 0.001），而皮层厚度的between-subject差异与SDMT无显著关联（p = 0.153）。调整基线EDSS后结果不变。

亚组结构-认知关联：在基线EDSS ≥3分的患者中，12个月丘脑体积丢失与SDMT更大下降显著相关（β = ?54.31，95% CI ?95.59至?13.03，p = 0.013）。在基线SDMT z评分≤?1的患者中，12个月DGM体积变化与SDMT变化显著相关（β = ?55.91，95% CI ?98.25至?13.58，p = 0.012），与丘脑体积的关联为边缘性。这些分析为预先设定的探索性假设生成分析。

神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）分析：在治疗初治亚组中，基线脑脊液NfL（cerebrospinal fluid NfL, cNfL）和血清NfL（serum NfL, sNfL）均不能预测12个月后的结构或认知结局（p > 0.05），敏感性分析结果一致。

讨论部分，研究人员指出该单中心纵向真实世界研究全面揭示了奥法妥木单抗治疗RMS患者的结构、认知和生物标志物动态。尽管奥法妥木单抗可有效减少脑体积丢失并抑制MRI病灶活动，但研究人员观察到DGM和皮层区域的神经退行性变仍在持续，不过其速率未在12个月后加速，提示部分稳定化。这种模式与临床前数据一致，显示抗CD20治疗可延缓GM萎缩并减轻小胶质细胞增生，但无法完全阻止神经退行性过程。持续存在的萎缩尽管炎症得到有效控制，支持了"腔室化炎症（compartmentalized inflammation）"概念，即残疾驱动因素部分独立于外周免疫活动。近期关于"阴燃型MS（smouldering MS）"的研究提出了"阴燃相关恶化（smouldering-associated worsening, SAW）"概念，涵盖中枢神经系统腔室化病理导致的细微身体和认知下降。研究人员队列中在无复发或新发病灶情况下观察到的持续结构丢失与此SAW框架一致，提示B细胞耗竭下仍存在持续阴燃活动。

尽管存在可测量的萎缩，认知功能（特别是处理速度）保持稳定或略有改善，这可能反映了功能储备（functional reserve）的作用，使患者在结构损伤进展情况下仍能维持表现。基线认知保留且残疾较轻的患者可能受益于代偿性网络重组。在between-subject水平，较高DGM体积尤其是丘脑完整性与更好认知结局相关，符合预期。然而，within-subject纵向关联仅在基线储备降低的个体中观察到，支持阈值依赖性模型，即一旦达到临界结构丢失，代偿即告失效。这与Ciccarelli等人描述的复发非依赖性进展（progression independent of relapse activity, PIRA）和复发及MRI非依赖性进展（progression independent of relapse and MRI activity, PIRMA）概念一致，强调即使无急性炎性活动，残疾仍可通过皮层病理、缓慢扩展病灶和灰质萎缩而累积。

在治疗初治亚组中，基线sNfL和cNfL均不能预测后续结构或认知结局。尽管NfL是轴突损伤的可靠标志物，其在强效抗炎治疗下的预后价值似乎有限，此时基线NfL可能反映治疗前炎性活动而非 ongoing 腔室化神经退行性变。这符合新出现的证据，即NfL动态具有时间复杂性，某些表型可表现为灰质萎缩先于生物标志物升高（"晚期NfL"）。因此，系列测量而非静态测量可能更好地捕捉持续B细胞耗竭下的亚临床神经退行性变。

这些结果支持MS中的异步疾病模型，即神经退行性变、炎症和临床残疾可能沿不同时间轨迹演变。炎性静息、进行性结构丢失和功能保留的共存可能反映疾病领域间的时间分离。这与阴燃型MS和PIRA框架均一致，强调基于复发的监测低估了持续病理活动。研究结果突出需要超越复发率和常规MRI活动的多模态监测，整合容积成像、认知测试和液体生物标志物以检测静默进展。基于储备分层的管理可能是必要的，因为基线储备较低的患者对结构下降的功能后果更为脆弱。早期干预对保留脑组织和认知储备至关重要，下一代疗法应靶向CNS腔室化炎症（如慢性活动性病灶、小胶质细胞活化）。治疗成功应涵盖炎性抑制、结构稳定、认知保留和静默进展预防。

研究结论：这项真实世界纵向研究表明，尽管外周B细胞耗竭有效，奥法妥木单抗治疗的RMS患者仍可能经历持续但减速的神经退行性变。认知功能整体随时间稳定，这种稳定性可能反映储备依赖性代偿机制，当这些机制不足时功能下降方才显现。这些发现强调在评估MS治疗反应时整合炎性、结构和认知维度的重要性，以更好监测长期脑完整性并检测潜在的静默疾病进展。