2型糖尿病成人中司美格鲁肽(semaglutide)与新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration, NVAMD)的关联：一项OHDSI(Observational Health Data Sciences and Informatics)网络研究

《Ophthalmology》：Semaglutide and Neovascular Age-Related Macular Degeneration Among Adults with Type 2 Diabetes: An OHDSI Network Study

　　

目的(Objective)：探讨司美格鲁肽(semaglutide)与新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration, NVAMD)的潜在关联。设计(Design)：回顾性研究，数据来源于OHDSI(Observational Health Data Sciences and Informatics)网络中12个数据库，研究时段为2017年12月1日至2024年12月31日。研究对象(Subjects)：患2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)并使用司美格鲁肽、其他胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs；度拉糖肽dulaglutide、艾塞那肽exenatide)或非GLP-1RAs(恩格列净empagliflozin、西格列汀sitagliptin、格列吡嗪glipizide)的成人。方法(Methods)：采用两种方法进行关联评估——主动对照新使用者队列设计(active-comparator new-user cohort design)使用倾向评分校正的Cox比例风险模型估算风险比(hazard ratio, HR)，以及自对照病例系列(self-controlled case-series, SCCS)分析使用条件泊松回归模型估算发病率比(incidence rate ratio, IRR)；采用随机效应荟萃分析生成网络整体HR及IRR估计值。主要结局指标(Main Outcome Measures)：两种NVAMD定义——仅基于疾病诊断编码(NVAMD-C)或诊断编码联合抗血管内皮生长因子(intravitreal anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF)注射操作(NVAMD-CP)。结果(Results)：共纳入227,971例司美格鲁肽新使用者。司美格鲁肽组NVAMD风险与度拉糖肽(NVAMD-C HR 0.57, 95% CI 0.21–1.57, P=.28；NVAMD-CP HR 0.25, 95% CI 0.05–1.27, P=.10)、恩格列净(NVAMD-C HR 0.98, 95% CI 0.54–1.79, P=.94；NVAMD-CP HR 0.79, 95% CI 0.38–1.64, P=.52)、西格列汀(NVAMD-C HR 2.08, 95% CI 0.90–4.83, P=.09；NVAMD-CP HR 1.80, 95% CI 0.55–5.86, P=.33)及格列吡嗪(NVAMD-C HR 0.83, 95% CI 0.35–2.02, P=.69；NVAMD-CP HR 0.50, 95% CI 0.21–1.19, P=.12)相比差异无统计学意义。SCCS分析中司美格鲁肽暴露与NVAMD无关联(NVAMD-C IRR 0.92, 95% CI 0.67–1.26, P=.60；NVAMD-CP IRR 1.02, 95% CI 0.76–1.36, P=.92)，其他GLP-1RAs及非GLP-1RAs亦无关联。结论(Conclusions)：研究人员未发现T2D成人中使用司美格鲁肽与NVAMD风险存在差异的证据。

司美格鲁肽与2型糖尿病成人新生血管性年龄相关性黄斑变性关联的OHDSI网络研究解读

研究背景与立题依据

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)如司美格鲁肽(semaglutide)已革新了2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)及肥胖的治疗，并在减少心血管及肾脏并发症方面证实有效。然而其对眼部疾病的影响尚存争议。近期部分观察性研究提示司美格鲁肽可能与新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration, NVAMD)风险升高有关，另有研究报道GLP-1RA使用与NVAMD风险降低相关，既往证据相互矛盾。为澄清上述冲突结论并评估分析选择对研究结果的影响，研究人员依托全球OHDSI(Observational Health Data Sciences and Informatics)协作网络，在多数据库、多研究设计框架下探究司美格鲁肽及其他二线降糖药与NVAMD发病风险的关联。本研究方案预先公开发表，分析遵循STROBE(Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology)指南，论文发表于《Ophthalmology》。

主要研究方法概述

研究人员开展回顾性分析，纳入OHDSI网络中12个数据库（4个行政理赔数据库及8个电子健康记录数据库），研究时段为2017年12月1日至2024年12月31日。纳入≥18岁确诊T2D且新开具司美格鲁肽(GLP-1RA)、度拉糖肽(dulaglutide)或艾塞那肽(exenatide)(其他GLP-1RA)以及恩格列净(empagliflozin, SGLT2抑制剂)、西格列汀(sitagliptin, DPP-4抑制剂)、格列吡嗪(glipizide, 磺脲类)(非GLP-1RA)处方的患者，要求司美格鲁肽等为二甲双胍(metformin)后的二线治疗（敏感性分析去除此限制）。排除随访前已有NVAMD者。NVAMD结局采用两定义：NVAMD-C为≥55岁患者仅基于诊断编码并排除其他视网膜静脉阻塞或黄斑水肿等；NVAMD-CP为诊断编码合并30天内抗血管内皮生长因子(anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF)玻璃体腔内注射。统计分析采用两大互补设计——①主动对照新使用者队列设计(active-comparator new-user cohort design)：1:1倾向评分(propensity score, PS)匹配，采用L₁正则化回归纳入随访前一年全部基线协变量，Cox比例风险模型估算风险比(hazard ratio, HR)；②自对照病例系列(self-controlled case-series, SCCS)：条件泊松回归估算暴露期与非暴露对照期发病率比(incidence rate ratio, IRR)，校正日历时间。引入97个阴性对照(negative controls)评估残余混杂，通过预设研究诊断(study diagnostics)筛选合格数据库与比较组，最终行贝叶斯随机效应荟萃分析(Bayesian random-effects meta-analysis)汇总网络估计值。敏感性分析包括按三个时期分层(2017年12月–2020年1月、2020年2月–2021年6月、2021年7月–2024年12月)及取消二线用药限制。

研究结果

人群特征与NVAMD发生率

经PS匹配前，共纳入司美格鲁肽新使用者227,971例、度拉糖肽68,588例、艾塞那肽5,460例、恩格列净252,356例、西格列汀100,083例、格列吡嗪213,515例。司美格鲁肽新使用者中发生NVAMD-C 70–79例、NVAMD-CP 39–51例。司美格鲁肽新使用者NVAMD发病比例分别为26.5/10万人(NVAMD-C)与19.1/10万人(NVAMD-CP)；发病率分别为45.7/10万人-年与29.0/10万人-年，且随年龄增长升高。

主动对照新使用者队列分析(Active-Comparator New-User Cohort Analysis)

司美格鲁肽与各对照药物相比NVAMD风险均无统计学差异：对比度拉糖肽NVAMD-C HR 0.57(95% CI 0.21–1.57, P=.28)，NVAMD-CP HR 0.25(95% CI 0.05–1.27, P=.10)；对比恩格列净NVAMD-C HR 0.98(95% CI 0.54–1.79, P=.94)，NVAMD-CP HR 0.79(95% CI 0.38–1.64, P=.52)；对比西格列汀NVAMD-C HR 2.08(95% CI 0.90–4.83, P=.09)，NVAMD-CP HR 1.80(95% CI 0.55–5.86, P=.33)；对比格列吡嗪NVAMD-C HR 0.83(95% CI 0.35–2.02, P=.69)，NVAMD-CP HR 0.50(95% CI 0.21–1.19, P=.12)。按时期分层的敏感性分析中2021年7月至2024年12月亚组对比恩格列净NVAMD-CP HR 0.41(95% CI 0.18–0.94, P=.03)，但未通过多重比较Bonferroni校正，不具统计学显著性。去除二线用药限制后结果仍无差异。

自对照病例系列分析(Self-Controlled Case-Series Analysis)

SCCS分析纳入NVAMD-C最多36,313例、NVAMD-CP最多28,939例。司美格鲁肽暴露与NVAMD无关联：NVAMD-C IRR 0.92(95% CI 0.67–1.26, P=.60)，NVAMD-CP IRR 1.02(95% CI 0.76–1.36, P=.92)。其他GLP-1RA及非GLP-1RA药物也未见关联。

讨论与结论

本研究通过OHDSI网络12个异质性数据库、两种互补观察性设计（主动对照新使用者队列与SCCS）及两种NVAMD定义，一致显示T2D成人中使用司美格鲁肽与NVAMD发生风险既无显著升高也无显著降低，与其他GLP-1RA（度拉糖肽、艾塞那肽）及常用非GLP-1RA二线降糖药（恩格列净、西格列汀、格列吡嗪）相比风险相当，自身暴露期与非暴露期相比亦无差异。该结论不支持此前个别研究所报道的大幅升高或降低NVAMD风险的观点，差异可能源于既往单一数据库、不同对照选择、未控制指征混杂及分析设计差异。本研究优势在于预先注册分析方案、大规模PS匹配采用全基线协变量、阴性对照校正、多库多设计交叉验证及严格研究诊断质控。局限性包括依赖编码确定表型、未直接测量眼科就诊率、NVAMD绝对事件数偏少致置信区间较宽、未评估累积剂量及年龄/种族异质性效应、仅限T2D人群。综上，研究人员认为现有证据不支持司美格鲁肽使用伴随NVAMD的大幅风险改变。

结论翻译（原文浓缩）：

在2型糖尿病成人中，司美格鲁肽(semaglutide)的使用与新生血管性年龄相关性黄斑变性(NVAMD)风险无显著差异关联。