《Ophthalmology Glaucoma》：Glucagon Like Peptide 1 Receptor Agonists and Age-Related Macular Degeneration Incidence
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沙欣·哈拉吉（Shahin Hallaj）|西田隆（Takashi Nishida）|阿里雷扎·卡马利普尔（Alireza Kamalipour）|克里斯托弗·A·朗赫斯特（Christopher A. Longhurst）|威廉·R·弗里曼（William R. Freeman
沙欣·哈拉吉（Shahin Hallaj）|西田隆（Takashi Nishida）|阿里雷扎·卡马利普尔（Alireza Kamalipour）|克里斯托弗·A·朗赫斯特（Christopher A. Longhurst）|威廉·R·弗里曼（William R. Freeman）|莎莉·L·巴克斯特（Sally L. Baxter）|亚伦·布西纳（Aaron Boussina）
加利福尼亚大学圣地亚哥分校维特比眼科家族系与谢利眼科研究所眼科信息学与数据科学部门
摘要
目的
评估胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的使用与糖尿病成人患者年龄相关性黄斑变性（AMD）和新生血管性AMD（nAMD）发病率之间的关联。
参与者
开始使用GLP-1RA或其他非胰岛素类抗糖尿病药物的糖尿病患者。在Epic Cosmos数据库中，2,797,686名GLP-1RA使用者与2,797,686名活跃的对照组进行了1:1匹配。
方法
我们分析了来自Epic Cosmos的去标识化电子健康记录数据，并在加利福尼亚大学健康数据仓库中独立复制了主要分析结果。排除了患有AMD或nAMD以及之前接受过抗血管内皮生长因子治疗的个体。通过一对一最近邻倾向得分匹配来平衡人口统计学特征、糖尿病持续时间、合并症、吸烟情况、糖尿病视网膜病变、肥胖和眼科护理利用情况。使用Kaplan-Meier方法估计了1年、5年和10年的累积发病率，并通过多变量Cox比例风险模型评估了调整后的关联。
主要结局指标
任何类型的AMD发病率和nAMD发病率。
结果
在匹配的Epic Cosmos队列中（总N=5,595,372），GLP-1RA的使用与1年（0.187% [95% CI, 0.182%-0.192%] vs 0.294% [95% CI, 0.287%-0.301%]）、5年（0.924% [95% CI, 0.907%-0.941%] vs 1.278% [95% CI, 1.260%-1.296%）和10年（5.561% [95% CI, 4.719%-6.549%] vs 6.540% [95% CI, 6.017%-7.108%]）的任何类型AMD累积发病率较低；所有P<.001。GLP-1RA使用者在1年（0.047% vs 0.065%）、5年（0.280% vs 0.340%）和10年（1.874% vs 2.393%）的nAMD累积发病率也较低；所有P<.001。在多变量Cox模型中，GLP-1RA的使用与任何类型AMD的风险降低独立相关（风险比[HR]，0.84；95% CI，0.83-0.86；P<.001），且与nAMD的风险增加无关（HR，1.00；95% CI，0.97-1.04；P=.79）。在独立的加利福尼亚大学健康数据仓库队列中，GLP-1RA的使用同样与5年和10年的AMD发病率降低相关，而两组之间的nAMD发病率没有显著差异。
结论
在糖尿病患者中，GLP-1RA的使用与AMD发病率降低相关，且与nAMD风险增加无关。这些发现为眼部安全性提供了保障，并支持其对早期AMD表型的潜在保护作用。
引言
年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人不可逆视力丧失的主要原因之一。
1随着全球人口老龄化，预计AMD的患病率将大幅上升，到2040年全球受影响的人数将超过2.8亿。
2,3AMD的病理生理学涉及视网膜中的氧化应激、线粒体功能障碍和慢性炎症。
1,2,4胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）广泛用于2型糖尿病（DM）和减肥治疗，可调节多种炎症途径，可能减轻视网膜炎症并防止神经退行性变。5,6因此，人们对GLP-1RAs对眼病风险的抗炎作用越来越感兴趣。一些研究结果不一，有些报告称其会增加风险而非具有保护作用。一项针对加拿大超过13万糖尿病患者的基于人群的队列研究表明，GLP-1RA的使用在三年内使新生血管性AMD（nAMD）的风险增加了两倍以上。7该研究仅使用了加拿大一个省份的数据，限制了样本量和普遍性，并且没有设置活跃的对照组。尽管存在这些局限性，但它引起了媒体的广泛关注，患者也对GLP-1RAs的使用及其潜在的眼科影响表示担忧。
重要的是，目前尚无明确的生物学机制表明GLP-1RAs会增加AMD的风险。机制预期与风险增加报告之间的差异突显了在多样化人群中进行严格、基于对照组的分析的必要性。鉴于GLP-1RAs的益处及其使用范围的扩大，明确其眼部安全性具有重要的公共卫生意义。缺乏机制支持的观察性结果导致了患者的焦虑和有效治疗的不当回避；因此，需要进行仔细的、无偏见的评估。
虽然还有6篇其他研究探讨了这一主题13, 14, 15, 16, 17,20（表3），但其中5篇使用了Trinet X数据，因此研究的是同一人群。唯一另一篇相关论文使用的是单一中心数据库，其在多变量分析中的效力有限。我们的研究旨在评估GLP-1RA的使用与任何类型AMD和nAMD发病率之间的关联，并在多个方面改进了以往的研究。首先，我们利用了两个大型数据库：多系统全球电子健康记录（EHR）网络Cosmos（Epic Systems，威斯康星州维罗纳）和加利福尼亚大学健康数据仓库（UCHDW）8，提供了比单一省份数据集更大的样本量、更广泛的地理、种族/民族和临床多样性。其次，我们采用了基于合并症和医疗利用情况的活跃对照组设计，以最小化偏差。第三，我们收集了患者用药后长达10年的回顾性数据，从而能够估计临床相关时间点（1年、5年、10年）的绝对风险。
章节摘录
方法
我们在UCHDW中设计了分析流程，并在Epic Cosmos数据库中实施了相同的分析，以评估结果的稳健性和普遍性。8, 9, 10在进行这项分析时，UCHDW包含了980万人的电子健康记录和医疗索赔信息。10Epic Cosmos数据仓库是与多个医疗系统合作创建的，涵盖了来自1,762家医院和40,700家诊所的超过3亿份患者记录。
基线特征
表1显示了匹配后GLP-1RA组和其他抗糖尿病药物组的基线特征。每组共有2,797,686名参与者。两组的中位年龄（GLP-1RA组：60岁 [IQR: 17岁] vs 其他抗糖尿病药物组：59岁 [IQR: 20岁]；SMD：0.046）和糖尿病持续时间（GLP-1RA组：927天 [IQR: 1,824天] vs 其他抗糖尿病药物组：528天 [IQR: 1,743天]；SMD：0.062）相似。两组之间的性别分布也相似。
讨论
在这项使用Epic Cosmos数据（一个大型全球真实世界数据库）并在第二个多中心数据库中独立验证的研究中，GLP-1RA的使用与1年、5年和10年的AMD发病率较低相关。生存分析显示其与AMD风险降低有潜在的独立关联，而在考虑其他协变量后，GLP-1RA暴露与nAMD发病率无关。
财务支持：
本研究得到了纽约预防失明研究部门（Research to Prevent Blindness，美国纽约州）和美国国立卫生研究院（Bethesda，马里兰州）的资助：T32EY026590、OT2OD032644、DP5OD029610、R01EY034146和P30EY022589。
财务披露：
弗里曼博士报告从Abbvie和Genentech获得了咨询费。西田博士报告从Topcon获得了咨询费。
数据共享声明：
本研究使用的数据库仅限于提供数据的研究机构。否则，根据每个数据库的许可协议，公开共享数据是被禁止的。
