Gildeuretinol Acetate（C20D3-乙酸维生素A）对比安慰剂治疗年龄相关性黄斑变性继发地图样萎缩(Geographic Atrophy, GA)：SAGA随机临床试验

《Ophthalmology Glaucoma》：Gildeuretinol Acetate vs Placebo for Geographic Atrophy Secondary to Age-Related Macular Degeneration: The SAGA Randomized Clinical Trial

　　

目的：评估gildeuretinol acetate（C20D3-维生素A）对年龄相关性黄斑变性（Age-Related Macular Degeneration, AMD）继发地图样萎缩（Geographic Atrophy, GA）的效果。设计：24个月、双盲、多中心、随机、安慰剂对照试验。研究对象：≥60岁伴GA的受试者。干预：按2:1随机分配至口服gildeuretinol acetate 14 mg每日一次或安慰剂。主要终点：基线至24个月GA生长速率。预设敏感性分析考虑治疗效应延迟6个月起效。次要终点包括低亮度最佳矫正视力（Low Luminance Visual Acuity, LLVA）、最佳矫正视力（Best-Corrected Visual Acuity, BCVA）、视觉功能问卷（Visual Function Questionnaire-25, VFQ-25）及功能性阅读独立性（Functional Reading Independence, FRI）指数较基线的变化。结果：198例随机受试者（均值[SD]年龄78.4[7.0]岁；68.7%女性），69.2%完成24个月研究。Gildeuretinol组与安慰剂组基线总GA病灶面积均值(SD)分别为7.72(6.10) mm2和7.09(4.16) mm2；BCVA字母数分别为56.2(21.3)(约Snellen 20/80)和58.8(18.0)(约20/70)；LLVA字母数分别为31.1(19.0)(约20/200)和31.6(17.8)(约20/250)。GA年均生长速率gildeuretinol组为1.62 mm2/年，安慰剂组为1.87 mm2/年（最小二乘[Least Squares, LS]均值差：-0.25 mm2/年；95% CI：-0.53, 0.03；P＝0.075），gildeuretinol较安慰剂相对降低13.4%。第6至24个月的LS均值(SE) GA生长速率分别为安慰剂1.90(0.12) mm2/年和gildeuretinol 1.61(0.08) mm2/年，相对降低15.3%（-0.29 mm2/年；95% CI：-0.576, -0.004；名义P＝0.047）。24个月时，LLVA在gildeuretinol组和安慰剂组分别下降3.9和8.3个ETDRS字母（组间差4.4字母；95% CI：0.40, 8.41；名义P＝0.031）。BCVA分别下降6.9和10.2字母（组间差3.3字母；95% CI：-0.63, 7.23；P＝0.099）。VFQ-25评分gildeuretinol组较安慰剂少下降4.81分（95% CI：0.87, 8.76；名义P＝0.017），FRI评分少下降0.35分（95% CI：0.11, 0.58；名义P＝0.004）。结论：预设主要终点未达统计学意义。预设分段分析及次要功能/患者报告结局分析提示gildeuretinol有获益趋势且具有名义显著性；这些探索性发现支持在充分把握度的试验中进一步评估。

SAGA临床试验：口服Gildeuretinol Acetate（C20D3-乙酸维生素A）治疗年龄相关性黄斑变性继发地图样萎缩(Geographic Atrophy, GA)的疗效与安全性评价——基于SAGA随机双盲安慰剂对照试验的论文解读

该研究发表于《Ophthalmology Glaucoma》。

研究背景

晚期干性年龄相关性黄斑变性（Age-Related Macular Degeneration, AMD），即地图样萎缩（Geographic Atrophy, GA），以视网膜光感受器、视网膜色素上皮（Retinal Pigment Epithelium, RPE）及脉络膜毛细血管萎缩为特征，病灶不断扩大导致不可逆视力丧失。目前已获批准的补体抑制剂avacincaptad pegol和pegcetacoplan需每月玻璃体内注射，可一定程度减缓病灶扩展，但对视功能及患者报告结局无明显改善。衰老视网膜中补体激活型维生素A二聚体（vitamin A dimers）的蓄积是GA发生发展上游事件。Gildeuretinol acetate（亦称ALK-001）系C20位氘代乙酸维生素A，通过动力学同位素效应选择性抑制维生素A二聚化，置换原生维生素A从而减少脂褐质（lipofuscin）形成及补体异常激活。本研究（SAGA试验，NCT03845582）旨在评估口服gildeuretinol acetate 14 mg每日一次对GA病灶生长速率及视功能的影响。

主要关键技术方法

研究人员开展了一项24个月、双盲、随机、安慰剂对照、多中心（美国24家研究中心）Ⅱ/Ⅲ期临床试验。入组标准为≥60岁、经眼底自发荧光（Fundus Autofluorescence, FAF）确认单眼或双眼GA总面积1.5–20.0 mm²、最佳矫正视力（Best-Corrected Visual Acuity, BCVA）≥33个早期糖尿病视网膜病变研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS）字母（≥约20/200 Snellen等效）。198例受试者按2:1随机接受口服gildeuretinol acetate 14 mg或安慰剂。主要终点为基线至24个月GA总病灶面积生长速率（FAF测量），预设敏感性分析采用以第6个月为节点的分段线性回归（piecewise linear model）考量治疗延迟起效。次要终点含低亮度视力（Low Luminance Visual Acuity, LLVA）、BCVA、视觉功能问卷（Visual Function Questionnaire-25, VFQ-25）及功能性阅读独立性（Functional Reading Independence, FRI）指数。统计分析采用线性混合效应模型（Linear Mixed-Effects Model, LMEM）及重复测量混合模型（Mixed-Effects Model for Repeated Measures, MMRM），基于全分析集（Full Analysis Set, FAS）。

研究结果

受试者

2019年5月至2022年12月筛选234例，排除后随机198例（gildeuretinol组135例，安慰剂组63例；因COVID-19大流行未达原计划300例）。均值(SD)年龄78.4(7.0)岁，68.7%为女性，两组基线特征均衡。总体完成率69.2%，服药依从性（≥90%供给胶囊）gildeuretinol组78.5%、安慰剂组74.6%。

疗效（Efficacy）

主要终点分析（0–24个月线性模型）显示GA年均生长速率gildeuretinol组LS均值1.62(SE 0.08) mm²/年，安慰剂组1.87(SE 0.12) mm²/年，组间差-0.25 mm²/年（95% CI：-0.53, 0.03；P＝0.075），相对降低13.4%，未达预设统计学显著性。预设敏感性分段线性回归（第6–24个月段）示GA生长速率gildeuretinol组1.61(0.08) mm²/年，安慰剂组1.90(0.12) mm^2<//年，组间差-0.29 mm²/年（95% CI：-0.576, -0.004；名义P＝0.047），相对降低15.3%。24个月时LLVA较基线下降幅度gildeuretinol组-3.90(1.32)字母，安慰剂组-8.30(1.84)字母，组间差4.40字母（95% CI：0.40, 8.41；名义P＝0.031）。BCVA较基线下降gildeuretinol组-6.86(1.25)字母，安慰剂组-10.16(1.77)字母，组间差3.30字母（95% CI：-0.63, 7.23；P＝0.099）。VFQ-25评分较基线变化gildeuretinol组-4.15(1.37)，安慰剂组-8.97(1.88)，组间差4.81分（95% CI：0.87, 8.76；名义P＝0.017）。FRI评分较基线变化gildeuretinol组-0.13(0.08)，安慰剂组-0.48(0.11)，组间差0.35分（95% CI：0.11, 0.58；名义P＝0.004）。

安全性（Safety）

治疗期间不良事件（Treatment-Emergant Adverse Events, TEAEs）发生率gildeuretinol组71.9%(97/135)、安慰剂组82.5%(52/63)；严重TEAEs分别为19.3%和22.2%；导致停药TEAEs分别为9.6%和9.5%。眼部TEAEs分别为20.7%和25.4%。仅1例（0.7%）研究者判定与研究药物可能相关的严重TEAE（阵发性房性颤动）发生于gildeuretinol组且完成研究未中断用药。常见TEAE（≥5%）以甘油三酯升高（11.1% vs 7.9%）、跌倒（8.1% vs 11.1%）为主。无暗适应延迟、色觉异常或血管炎报告。6例死亡（gildeuretinol组5例，安慰剂组1例）均有显著合并症，研究者判定与试验药物无关。

讨论与结论总结

研究人员指出，gildeuretinol acetate未能达到主要终点（整体24个月GA生长速率P＝0.075），因此次要终点及敏感性分析应视为探索性。由于该药需约2个月达血浆稳态置换＞90%原生维生素A后方发挥最大二聚体抑制效应，预设的第6个月起分段模型显示其显著减缓GA扩展15.3%（名义P＝0.047），数值与补体抑制剂关键试验相当但跨试验比较需谨慎。探索性分析示gildeuretinol组LLVA下降幅度较安慰剂少4.40字母（名义P＝0.031），VFQ-25少下降4.81分（达临床有意义阈值4–6分），FRI少下降0.35分（均具名义显著性），为首个在GA随机对照试验中显示患者报告结局潜在获益的药物。安全性特征与安慰剂相似，无非预期眼部安全信号。Gildeuretinol acetate作用于补体激活上游（维生素A二聚化抑制），与补体拮抗剂机制不重叠，联合治疗值得探索。受限于样本量缩减（原计划300例实际198例随机）及部分病灶数据缺失，需更大样本充分把握度试验验证。结论：SAGA试验中gildeuretinol acetate未达主要疗效终点，但预设敏感性分析提示其对GA扩展具潜在延缓作用（第6–24个月相对降低15.3%），且探索性功能及患者报告结局指标倾向于gildeuretinol组获益，支持在充分把握度的后续试验中进一步评估其疗效。