深度学习衍生的视网膜年龄可检测认知功能损害

《Ophthalmology Science》：Deep Learning–Derived Retinal Age Detects Cognitive Impairment

　　

目的
探讨深度学习（deep learning）衍生的视网膜年龄与认知功能之间的关联，并评估与时间年龄相比，视网膜年龄是否可作为认知功能损害筛查工具而表现更优。

设计
基于多中心人工智能就绪与糖尿病洞见探索图谱（Artificial Intelligence–Ready and Exploratory Atlas for Diabetes Insights，AI-READI）数据的横断面分析。

研究对象
纳入AI-READI队列中的1049名参与者（年龄≥40岁）（平均[标准差]时间年龄为60.3[11.2]岁）。AI-READI为一项多中心横断面研究。

方法
研究人员采用预训练深度学习模型，基于彩色眼底照片（color fundus photographs）估计视网膜年龄。采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评估认知功能，并将MoCA评分<26定义为认知功能损害。研究人员采用广义线性模型（generalized linear models，GLMs）比较不同视网膜年龄四分位组间的MoCA评分；采用泊松回归（Poisson regression）和Logistic回归（logistic regression）评估相关性及认知功能损害，并对时间年龄及心脏代谢风险因素进行校正。

主要结局指标
视网膜年龄、MoCA评分及认知功能损害。

结果
视网膜年龄与MoCA总分的相关性强于时间年龄（R=-0.47 对 -0.21）。以视网膜年龄第1四分位组为参照，视网膜年龄第2、第3和第4四分位组与认知功能损害呈剂量-反应关系，其校正后风险比（risk ratio，RR）分别为2.81、6.03和10.13（均p<0.001）；而以时间年龄第1四分位组为参照时，第2、第3和第4四分位组的RR分别为1.37、1.42和1.65（均p<0.01）。在识别认知功能损害方面，视网膜年龄的曲线下面积（area under the curve，AUC）高于时间年龄（未纳入协变量时为0.81 对 0.59；纳入协变量时为0.83 对 0.66）。视网膜年龄与时间年龄联合时，AUC达到0.87。在按糖尿病严重程度分层分析中，视网膜年龄在非糖尿病健康对照中识别认知功能损害仍保持相近的AUC（纳入协变量时为0.89）。

结论
深度学习衍生的视网膜年龄是一种生物学标志物（biological biomarker），其与认知功能的关联显著优于时间年龄，并且在识别认知功能损害方面具有更好的性能。这一可扩展的、基于图像的生物标志物有望在现有临床工作流程中实现机会性筛查（opportunistic screening），从而促进认知下降的更早期检出。

本文发表于《Ophthalmology Science》，聚焦于一种新型眼底影像生物学衰老指标——视网膜年龄在认知功能损害识别中的应用价值。研究背景在于，随着人口老龄化加速，临床和公共卫生领域越来越需要可扩展、低成本且具生物学解释性的衰老标志物，用于识别与年龄相关疾病高风险人群。传统的时间年龄虽然可反映总体风险，但同龄个体在健康状态、功能储备及疾病易感性方面存在显著异质性，因此难以充分表征真实的生物学衰老过程。既往表观遗传时钟、蛋白质组学、代谢组学及临床综合指数虽可用于量化生物学衰老，并预测认知结局与死亡风险，但其成本高、实施复杂，限制了广泛临床应用。相比之下，眼底作为中枢神经系统的可视化窗口，能够以非侵入、相对低成本的方式呈现神经组织与微血管状态，因此基于眼底图像提取衰老信号成为具有吸引力的方向。

尽管既往研究已表明深度学习估计的视网膜年龄与发病率、死亡率、心脏代谢异常及神经系统疾病相关，但其与认知功能之间的关系仍缺乏充分研究。此前已有研究尝试直接基于眼底照片建立轻度认知功能损害分类器，并取得中等至较高准确度，但这类二分类模型通常只能判断“有或无”认知损害，难以提供连续性的生物学衰老刻画，也难以揭示认知下降全谱系中的风险梯度。为此，研究人员采用Yu等开发的可解释深度学习模型，将眼底照片转换为连续的视网膜年龄指标，用于评估其与认知表现的关系，并检验其是否优于时间年龄，成为认知功能损害筛查工具。

本研究使用公开可得的AI-READI多中心横断面队列数据，纳入1049名完成蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）的40岁及以上参与者。研究人员基于5737张彩色眼底照片应用预训练深度学习模型估计视网膜年龄，模型包含自动图像质量控制，剔除不可判读图像后，按个体多张图像均值确定最终视网膜年龄。认知功能采用MoCA评估，教育年限≤12年的参与者按标准加1分校正。统计分析包括Pearson相关分析、广义线性模型（GLMs）、泊松回归和Logistic回归，并校正时间年龄、教育、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）、糖尿病分组、高血压、肾脏问题、高胆固醇、循环问题及神经退行性疾病等混杂因素；样本来源为美国University of Washington、University of Alabama at Birmingham和University of California San Diego三中心AI-READI队列。

研究结果首先体现在参与者基线特征上。总体平均时间年龄为60.3岁，平均视网膜年龄为57.0岁。不同视网膜年龄四分位组之间，不仅时间年龄存在显著差异，BMI、HbA1c、高血压、高胆固醇及糖尿病状态等心脏代谢特征也存在显著差异，且视网膜年龄越高，共病负担越重。值得注意的是，时间年龄并未随糖尿病严重程度升高而显著变化，而视网膜年龄则随糖尿病严重程度增加而递增，这提示视网膜年龄可能捕捉到时间年龄之外的生物学衰老信息。

Correlations of MoCA Scores with Chronological Age and Retinal Age
在相关性分析中，视网膜年龄与时间年龄呈中度相关，但其与认知表现的负相关更强。对于MoCA总分，视网膜年龄的相关系数为R=-0.47，而时间年龄仅为R=-0.21，视网膜年龄差（即视网膜年龄减时间年龄）为R=-0.25。除总分外，在联合记忆指数（Combined Memory Index Score，CMIS）、抽象能力（Abstraction）、定向力（Orientation）及相应完成时间等多个认知维度中，视网膜年龄与不良认知表现的关联也普遍强于时间年龄。该结果表明，视网膜年龄比时间年龄更敏感地反映认知功能差异。

Differences in MoCA Scores Across Quartiles of Retinal Age and Chronological Age
在四分位分组比较中，研究人员发现MoCA总分在视网膜年龄四分位间呈清晰的递减趋势，且在校正多项混杂因素后仍然显著。校正后Q1至Q4的MoCA总分均值分别为27.7、26.5、24.6和23.2分，提示视网膜年龄越高，整体认知功能越差。域水平分析显示，抽象能力与CMIS评分随视网膜年龄升高而显著下降，抽象题作答时间与定向作答时间则显著延长；而定向力评分在校正后不再显著。相比之下，时间年龄四分位虽然与MoCA总分亦存在关联，但其下降不呈现同样清晰的梯度，且各认知域变化幅度整体弱于视网膜年龄，进一步支持视网膜年龄对认知状态具有更强分辨能力。

Risk of Cognitive Impairment
在认知功能损害风险分析中，1049名参与者中有492名MoCA总分<26，占46.9%。其中绝大多数为轻度损害。随着视网膜年龄四分位升高，认知功能损害患病率由Q1的14.4%逐步升至Q4的81.6%，表现出显著剂量-反应关系。多变量泊松回归分析显示，与Q1相比，Q2、Q3和Q4的校正后RR分别为2.81、6.03和10.13，均具有高度统计学显著性。与之相比，时间年龄四分位组之间的患病率差异明显较小，校正后RR仅为1.37、1.42和1.65。这说明视网膜年龄不仅与认知损害有关，而且其风险分层能力远强于时间年龄。进一步的敏感性分析，包括按5年视网膜年龄分层及排除最佳矫正视力低于20/40者后，结果仍保持一致，增强了结论稳健性。

Detection of Cognitive Impairment
在认知功能损害识别性能方面，视网膜年龄单独使用时已表现出较高判别力。未校正模型中，视网膜年龄识别认知功能损害的AUC为0.81，而时间年龄仅为0.59；二者联合时AUC升至0.87。加入教育、BMI、HbA1c、糖尿病分组及其他共病因素后，视网膜年龄AUC为0.83，时间年龄为0.66，联合模型仍为0.87。这表明视网膜年龄包含了丰富的与认知损害相关的信息，而这些信息并非简单由传统危险因素完全解释。进一步按糖尿病状态分层后，视网膜年龄在健康对照、糖尿病前期和糖尿病组中均保持相近且较强的AUC，校正后分别达到0.89、0.88和0.84，说明其识别能力并不依赖糖尿病状态，支持其作为独立影像标志物的潜力。

讨论部分指出，本研究首次将先进的、具可解释性的深度学习视网膜年龄模型应用于美国大型、多样化、多中心队列，并专门评估其与认知功能损害的关系。与既往直接训练认知损害分类器的研究不同，本研究所采用模型通过从健康个体学习时间年龄，构建了更接近生物学衰老的连续指标，因此兼具可解释性与生物学意义。既往研究显示，该模型重点关注血管分形复杂度与血管密度等视网膜微血管特征，而这些特征与脑小血管病存在生物学联系，后者正是认知下降的重要病理基础。因此，本研究观察到的视网膜年龄与认知损害关联，具有合理的神经血管生物学基础。

研究人员同时强调该指标的现实应用价值。视网膜年龄可通过广泛可用的非散瞳眼底相机在数分钟内获得，易于嵌入糖尿病视网膜病变筛查及远程眼科（teleophthalmology）工作流程。自动化质量控制也提高了标准化和可扩展性。考虑到MoCA对轻度认知功能损害具有较高敏感性，基于眼底图像的视网膜年龄有望成为一种机会性筛查工具，在临床既有流程中实现早期认知下降识别。

当然，论文也指出若干局限。首先，AI-READI队列富集糖尿病人群，尽管进行了充分校正和分层分析，但对非糖尿病总体人群的外推性仍需进一步验证。其次，本研究使用的是外部预训练模型，并未在本队列中重新训练或校准，因此其泛化性能仍部分依赖原始模型建立阶段的稳健性。再次，横断面设计限制了因果推断，尚不能判断较高视网膜年龄是否可预测未来认知下降。另有未测量混杂因素，如社会人口学特征、语言、遗传易感性及药物使用，可能残余影响结果。最后，认知功能损害仅基于MoCA界定，而非全面临床诊断，可能存在一定误分类。

研究结论部分可译为：总之，本研究表明，基于眼底照片的深度学习衍生视网膜年龄是一种具有生物学可解释性的标志物，在认知功能相关性和认知功能损害识别方面均显著优于时间年龄。研究人员在大型且具有多样性的AI-READI队列中验证了该标志物，并证实其对于糖尿病等关键全身混杂因素具有稳健性。视网膜年龄仅依赖眼底照片即可实现较高的认知功能损害判别能力，且结合自动化图像质量控制，因而具备在现有临床工作流程中推广应用的实用性、可推广性与可扩展性。