《Oral Oncology》：Does tooth extraction increase the risk of MRONJ in oncologic Patients? A systematic review and Meta-Analysis
编辑推荐：
目的：评估接受骨改良药物及/或抗血管生成治疗的肿瘤患者拔牙后药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）的发生情况，并探讨与其发生相关的危险因素。材料与方法：本研究遵循PRISMA指南
目的：评估接受骨改良药物及/或抗血管生成治疗的肿瘤患者拔牙后药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）的发生情况，并探讨与其发生相关的危险因素。材料与方法：本研究遵循PRISMA指南开展系统评价，检索PubMed/MEDLINE、Cochrane Library、Scopus、Embase及Ovid MEDLINE数据库中1970年至2026年发表的相关研究，纳入标准为接受抗吸收及/或抗血管生成治疗期间行拔牙操作的肿瘤患者。采用随机效应比例的Meta分析方法估算拔牙后MRONJ的总体合并发生率，针对选定危险因素计算探索性合并比值比，同时采用随机效应连续数据Meta分析比较MRONJ阳性与阴性患者的骨改良药物（bone-modifying agent，BMA）治疗时程。结果：共纳入7项研究，包含497例肿瘤患者。拔牙后MRONJ的合并发生率为27.6%（95%CI 16.0%–43.3%）。探索性合并分析显示，女性性别及化疗与MRONJ的发生无显著关联；与之相反，发生MRONJ的患者BMA治疗时程显著长于未发生者，合并均数差为8.38个月（95%CI 2.44–14.32）。定性综合提示，相较于拔牙操作本身，局部感染、炎性牙体疾病及拔牙时机与MRONJ风险的关联更为一致。结论：肿瘤患者拔牙后MRONJ并不少见，但现有证据不支持将拔牙视为独立且应统一避免的触发因素；MRONJ风险似乎受局部感染负荷、拔牙时机及BMA累积暴露量的共同影响。
引言
骨改良药物（bone-modifying agents，BMAs）尤其是唑来膦酸与地舒单抗，常以肿瘤治疗剂量用于降低骨转移或多发性骨髓瘤患者的骨骼相关事件发生率。尽管此类药物具有明确临床获益，但其存在一类公认不良反应——药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。美国口腔颌面外科医师协会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）2022版定义指出，MRONJ表现为颌面部区域存在持续超过8周的骨暴露，或可通过口内/口外瘘探及骨质，患者当前或既往曾接受单纯抗吸收治疗，或联合免疫调节剂/抗血管生成药物治疗，且无颌骨放疗史或颌骨转移性疾病史。意大利SIPMO–SICMF立场文件则明确，MRONJ需同时满足三项标准：（1）当前或既往接受过骨改良药物及/或抗血管生成药物治疗；（2）存在进行性骨破坏的临床与影像学表现；（3）无颌骨放疗史或颌骨原发/转移性恶性肿瘤累及。
拔牙传统上被视为MRONJ的主要诱发因素之一。多项研究证实，拔牙等侵入性牙科操作是MRONJ发生的危险因素，因此临床中常倾向于避免在BMA用药患者中实施拔牙。AAOMS 2014年指南已将牙槽外科手术（含拔牙）列为MRONJ发生的主要危险因素；国际癌症支持治疗多学科协会/ISOO/ASCO指南亦建议，在接受肿瘤剂量BMA治疗期间应避免择期牙槽手术。然而，延迟拔牙可能导致慢性感染牙、牙周病或其他炎症状态患牙长期留存，而这些因素本身可能参与MRONJ的发病进程。已有研究提出，在规范条件下，接受双膦酸盐治疗患者的拔牙可安全实施，且原有牙源性感染可能是MRONJ发生的主要触发因素，而非拔牙操作本身。既往证据同时表明，抗吸收治疗时长更长、存在局部感染症状与MRONJ发生显著相关，而拔牙单独作用的风险仍不明确。上述发现凸显了一个尚未解决的临床困境：尽管拔牙常被认为对BMA治疗患者存在风险，但保留感染患牙同样可能增加颌骨坏死风险。明确肿瘤患者中拔牙与MRONJ的真实关联，对治疗规划与预防性口腔护理至关重要。据研究人员所知，本研究是首个聚焦肿瘤患者拔牙与MRONJ关联的系统评价与Meta分析，旨在评估接受BMA及/或抗血管生成治疗的肿瘤患者拔牙后MRONJ的发生率，分析其相关主要影响因素，并为这一高风险人群的牙科管理提供临床参考。
材料与方法
本研究严格遵循系统评价与Meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南开展，因仅纳入已发表研究，无需伦理审批与知情同意，研究已在PROSPERO数据库注册（注册号1372351）。
检索策略覆盖1970年至2026年的PubMed/MEDLINE、Cochrane Library、Scopus、Embase及Ovid MEDLINE数据库，由两名研究者独立完成检索，分歧通过讨论解决。检索词结合医学主题词（Medical Subject Headings，MeSH）与自由词，按数据库特点适配，同时采用滚雪球法追溯纳入研究的参考文献以获取潜在相关文献，电子检索时间为2026年4月9日至4月17日。
研究筛选依据PECO框架制定纳入与排除标准。纳入人群为接受抗吸收及/或抗血管生成治疗、存在MRONJ风险的肿瘤患者；暴露因素为BMA及/或抗血管生成治疗前或治疗期间实施的拔牙操作；不强制要求设置直接对照组，若存在则可为未行拔牙患者或接受不同牙科预防方案患者；主要结局指标为拔牙后MRONJ的合并发生率，次要结局包括MRONJ相关探索性研究层面危险因素、MRONJ阳性与阴性患者的BMA治疗时程差异，以及拔牙时机、局部感染或炎症情况的定性发现，同时描述性收集解剖部位与发病间隔时间。研究类型涵盖回顾性与前瞻性队列研究、病例对照研究、横断面研究及随机对照试验。排除标准包括：无法获取全文、样本量小于5例、非英文发表、综述/病例报告/会议摘要/致编辑信/书籍章节，以及包含头颈部放疗史患者且未单独报告MRONJ数据的文献。
文献筛选流程中，电子数据库初检获得1106条记录，去重后剩余795篇进行标题与摘要初筛，排除758篇，对37篇潜在合格文献获取全文评估，最终排除15篇（9篇综述、3篇含非肿瘤患者、2篇重复发表、1篇混合队列），共7项研究进入定性与定量分析。
数据提取由一名研究者使用标准化表格独立完成，提取内容包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、患者数、年龄均值/中位数、肿瘤诊断、BMA/抗血管生成药物类型、药物暴露时长、拔牙数量、牙科预防方案、拔牙后MRONJ发生例数、坏死部位及随访时间，另一名研究者核对数据准确性。
统计分析中，所有纳入定性综合的研究在满足数据要求时均进入定量分析，采用随机效应模型（考虑研究间临床与方法学异质性），比例分析采用logit变换稳定方差，通过Cochran’s Q检验与I2统计量评估异质性，I2值0%–40%为低异质性、30%–60%为中异质性、50%–90%为高异质性、75%–100%为极高异质性。探索性危险因素分析汇总研究层面粗比值比，同一预测因子至少有两项研究提供可用2×2数据时计算合并比值比；同时对BMA治疗时程进行连续数据探索性Meta分析。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale，NOS）评估观察性研究偏倚风险，结局指标对应研究数超过4项时开展敏感性分析，通过漏斗图与Egger线性回归检验发表偏倚，所有分析使用R软件（4.4.2版本，meta与dmeta包）完成。
结果
研究选择流程显示，经数据库检索、去重、初筛与全文评估后，最终7项研究纳入分析。纳入研究发表于2008年至2025年，共包含497例肿瘤患者，4项来自日本、2项来自德国、1项来自中国，以观察性设计为主，3项为比较性研究，4项为非比较队列或病例系列，样本量跨度从11例至189例。
研究特征显示，纳入患者性别分布报告不全，可提供数据的研究中男性占47.2%；平均年龄63.5岁（范围57.2–70.2岁）；肿瘤类型包括乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肺癌、肾癌及其他实体恶性肿瘤；药物治疗方面，3项研究明确使用地舒单抗，除1项外其余均使用唑来膦酸，2项使用抗血管生成药物，其他抗吸收药物（伊班膦酸、帕米膦酸、英卡膦酸）使用较少；随访时间报告不一致，可提取数据的平均随访16.4个月，范围90天至30个月，1项研究提供了最长5年的累积发病率估计。
MRONJ发生率分析显示，7项研究均报告了拔牙后MRONJ发生情况，合并发生率为27.6%（95%CI 16.0%–43.3%），研究间存在极高异质性（I2=74.8%，τ2=0.5909，p=0.0006），预测区间为4.6%–75.2%。
危险因素分析中，探索性研究层面比值比显示，女性性别与化疗均未显示与MRONJ发生显著相关（女性合并OR=1.40，95%CI 0.57–3.46，p=0.466；化疗合并OR=1.17，95%CI 0.25–5.50，p=0.838）。糖尿病、皮质类固醇治疗、颌骨部位、拔牙位点、抗血管生成药物暴露仅单篇研究可评估，均未达统计学显著性，但点估计提示下颌、磨牙区、抗血管生成药物暴露可能存在关联趋势，置信区间较宽。BMA治疗时程的探索性Meta分析纳入2项研究，结果显示MRONJ阳性患者BMA治疗时程显著长于阴性患者，合并均数差为8.38个月（95%CI 2.44–14.32），研究间无统计学异质性（I2=0.0%，p=0.8716）。
拔牙时机与局部危险因素的定性综合显示，二者均与MRONJ发生密切相关。Nozawa-Kobayashi等研究发现，BMA治疗开始后拔牙的患者MRONJ发生率最高，而未拔牙组与BMA治疗前拔牙组发生率无显著差异；Hasegawa等指出，拔牙前存在炎症与根尖周炎是MRONJ发生的关联因素；Soutome等发现，局部感染症状与可疑感染源牙与MRONJ发生显著相关，同时BMA给药时长与拔牙数量可独立影响MRONJ风险。上述结果提示，局部口腔疾病负荷、拔牙与抗吸收治疗的时间关系，可能比拔牙操作本身更能决定MRONJ风险。
偏倚风险评估显示，3项研究为低偏倚风险，4项为中偏倚风险，无高偏倚风险研究，主要局限在于观察性设计导致可比性与结局/暴露域存在一定缺陷，选择域整体满意。敏感性分析显示，逐一剔除单项研究后MRONJ合并估计值保持稳定；漏斗图存在一定不对称，但因纳入研究数量较少，解读受限。
讨论
本系统评价与Meta分析显示，肿瘤患者接受BMA及/或抗血管生成治疗期间拔牙后MRONJ发生率不容忽视，但现有证据存在较高异质性，且结果表明不应将拔牙视为孤立致病因素，MRONJ风险更多受局部口腔状况与治疗相关变量共同影响。
本研究的关键发现是，局部感染与炎症负荷比拔牙操作本身更一致地与MRONJ发生相关。纳入研究中，伴有临床症状、根尖病变、牙周受累或其他潜在感染灶的患牙反复被关联到更高MRONJ风险，提示导致拔牙的潜在牙体牙髓疾病可能比手术操作本身更具致病意义。已有研究证实，存在临床症状的患牙与MRONJ发生显著相关，而BMA启动后拔牙并非独立危险因素。
拔牙时机同样是重要影响因素。现有证据表明，BMA治疗开始前拔牙与治疗后拔牙的临床意义存在差异：BMA治疗开始后拔牙组MRONJ发生率最高，而治疗前拔牙组与未拔牙组发生率无显著差异，提示牙科干预与抗吸收治疗的时间关系需在诊疗规划中谨慎考量。
BMA治疗时程的探索性定量分析进一步支持累积药物暴露促进MRONJ风险的假设，MRONJ阳性患者治疗时程显著长于阴性患者，合并均数差达8.38个月，与既往独立研究结果一致，即更长BMA暴露时间与MRONJ发生独立相关。
从临床角度看，上述发现支持对高风险肿瘤患者的拔牙决策采取更 nuanced 的解读：一味避免拔牙可能导致感染或非修复患牙长期留存，持续存在的局部炎症负荷反而可能促进MRONJ发生；而在规范预防条件下、纳入结构化牙科管理路径的拔牙，可能是必要的干预措施而非禁忌证。倾向评分匹配分析甚至显示，BMA治疗期间拔牙并未增加MRONJ风险，匹配后其发生率反而低于未拔牙组。
当然，上述结论需审慎解读。首先，所有纳入研究均为观察性研究，且多为回顾性设计，存在选择偏倚、残留混杂与数据报告不全的固有局限；其次，纳入研究在临床层面异质性较高，涉及肿瘤类型、用药方案、预防方案、随访时长与危险因素定义的不一致；第三，多数探索性分析基于小样本亚组或单篇研究数据，效应估计精确度有限；最后，手术方式、创口关闭策略、抗生素方案、口腔卫生状态等潜在相关变量报告一致性不足，无法进行稳健合并分析。
尽管存在上述局限，本研究仍为当前肿瘤患者拔牙与MRONJ的可用证据提供了聚焦性综合。总体而言，现有证据不支持将拔牙视为MRONJ的独立、应统一避免的触发因素，其风险更可能受局部感染、干预时机与BMA累积暴露的共同影响。未来仍需开展前瞻性多中心研究，采用标准化的牙科与肿瘤学变量，进一步明确哪些临床状况支持早期拔牙，以及哪些围手术期预防措施可改善预后。
本研究撰写过程中使用了ChatGPT（OpenAI）辅助语言修订、文本编辑与草稿撰写，研究人员对全部内容进行了审核与修改，并对出版物内容承担全部责任。
CRediT作者贡献声明
Giovanni Salzano：概念化、监督、验证、可视化、文稿审阅与编辑；Veronica Scocca：数据管理、形式分析、调查、方法学、资源、软件、初稿撰写；Marzia Petrocelli：调查；Lorenzo Lauda：方法学；Jerome R. Lechien：资源；Luigi Angelo Vaira：资源；Fabio Maglitto：调查、方法学；Giovanni Dell’Aversana Orabona：监督、验证、文稿审阅与编辑。
