综述：儿童长期肺部健康：新兴威胁与预防策略

《Paediatric Respiratory Reviews》：Long term lung health in children: new emerging threats and preventive strategies

　　

早期不良暴露对儿童远期健康的危害已得到广泛证实，目前研究进一步明确“早期”不仅涵盖妊娠期，还至少可追溯至前两代人群。同时，儿童长期呼吸健康正面临新的生存威胁，部分议题已在博洛尼亚举办的INSPiRED会议上提出，并于本综述中系统阐述。早产即为典型威胁之一：随着救治技术进步，胎龄更小的早产儿得以存活，但即便未发展为支气管肺发育不良(BPD)，仍可能出现远期并发症。新型环境危害包括电子烟及其他旨在制造新一代尼古丁成瘾者的设备、以牺牲环境与周边居民健康为代价攫取利润的气体燃烧，以及堪称最大威胁的气候变化。战争或自然灾害导致的流离失所进一步加剧了上述挑战。值得欣慰的是，两种高效呼吸道合胞病毒(RSV)感染预防策略正逐步普及：妊娠晚期接种融合前构象疫苗，以及长效单克隆抗体。研究人员尚待数据验证上述策略能否阻断肺功能损害及后期哮喘的发生。但要应对儿童及青少年日益严峻的健康威胁，强有力的政治行动不可或缺。提高对新威胁的认知并积极倡导防控，是所有儿科医生的重要职责。

引言

四十年前David Barker教授提出的“健康与疾病的发育起源(DOHaD)”理论指出，生活方式相关疾病的根源形成于受精、胚胎、胎儿及新生儿阶段，由基因与环境（营养、应激、环境化学物质）共同作用决定。后续多项研究进一步拓展了DOHaD理论的内涵。本综述基于2026年博洛尼亚INSPiRED会议的报告内容，总结了DOHaD领域的最新进展、新兴威胁及应对策略，为国际儿科呼吸疾病学会(INSPiRED)的官方成果。

DOHaD：新概念

跨代影响

妊娠期母体吸烟及室内外污染的危害已被熟知，可导致低出生体重、早产、脐带血细胞免疫功能异常、肺结构改变、出生后不良暴露易感性升高及端粒提前缩短。新证据表明，祖母吸烟即使母亲不吸烟，孙辈哮喘诊断风险仍显著升高，且母体与祖母吸烟对胎儿的表观遗传机制存在差异。男性青春期前吸烟可增加其后代哮喘风险，即便其在结识孩子母亲前已戒烟超过五年；青春期前吸烟同时也是成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化及肺癌的危险因素。

肺量计轨迹：小肺并非良性结局

两性第1秒用力呼气容积(FEV₁)与用力肺活量(FVC)均呈双相上升，男性峰值出现在20岁，女性为23岁，无平台期随即进入下降阶段。多数队列研究聚焦于FEV₁与阻塞性肺疾病，证实肺功能受损与全因发病及死亡风险升高相关。但塔斯马尼亚研究者对2422人超过50年的随访显示，FVC的临床意义更为关键：按肺功能模式分为单纯低FEV₁/FVC（阻塞性，25.8%）、单纯低FVC（限制性，10.5%）、混合性（3.5%）及正常组（60.2%），仅限制性通气模式与中年多病共存（含心血管疾病、糖尿病）风险升高相关；ARIC研究进一步证实，校正FEV₁后FVC仍与生存率强相关，而气道阻塞（FEV₁/FVC比值）与生存无关联。尽管幼儿FVC测量难度较高，但现有证据提示“小肺”而非“阻塞肺”对预后更具预测价值。运动与减重可改善肺功能，全面禁止各类尼古丁暴露、降低污染水平则有助于促进肺生长。

小肺与不良结局：超越肺部本身

早期肺功能受损是后期COPD及全因早发发病、死亡的强预测因子。平均每位COPD患者合并五种疾病，根源为遗传与环境共同作用。低出生体重、肺功能与心血管风险的调控基因存在重叠，虽不可更改，但可通过政治行动降低环境危险因素。

早产的长期影响：肺功能轨迹与慢性肺疾病的早期决定因素

随着产前糖皮质激素应用、温和复苏技术及产后通气策略的改进，早产救治极限已推进至胎龄22周，当代早产幸存者与1967年Northway报道的BPD队列已截然不同。早产是终身呼吸健康的核心决定因素，通过固有发育不成熟、新生儿呼吸窘迫及机械通气或氧疗需求，造成持续至成人的结构与功能异常。该领域亟需开发促进肺及其他器官成熟的新策略，如胰岛素样生长因子-1(IGF-1)补充、间充质基质细胞(MSC)及其细胞外囊泡(MSC-EVs)疗法。早产改变生理肺功能轨迹，导致成年早期峰值肺功能不足，增加慢性呼吸道疾病尤其是早发型COPD易感性，特征为FEV₁与FEV₁/FVC评估的气流受限，随年龄进展，部分患者中年即出现COPD风险，此类阻塞缺陷常与哮喘混淆导致误诊误治。

“早产相关肺疾病(PLD)”概念应运而生，涵盖超越传统BPD定义的呼吸后果——即便中孕期早产、无需重症监护的个体，仍存在长期肺损伤风险。基于肺量计可细分表型：早产相关阻塞性肺疾病（FEV₁与FEV₁/FVC降低）、保留比值肺功能受损（FEV₁降低但比值正常）、发育不协调（FEV₁正常但FEV₁/FVC降低，源于肺与气道发育不匹配致FVC超常）。各表型对应不同机制，临床轨迹与预后存在差异，但PLD在成人临床实践中仍常被漏诊。学龄期早产儿童即可出现PLD表型，未能达到最佳峰值肺功能是后期呼吸系统疾病（如代谢综合征、缺血性心脏病、心力衰竭）的主要风险因素，需采用多学科个体化“可治疗特征”管理框架。肺功能轨迹异质性由产前产后发育、环境及生物因素共同驱动，早期损伤可阻碍肺泡化与气道结构发育，后期烟草烟雾、呼吸道感染暴露会加剧缺陷；持续存在的肺结构改变、免疫反应与氧化应激通路异常提示PLD是动态发育缺陷而非静态病变。当前仍需填补儿童早期肺功能、长期结局、资源匮乏地区人群数据及早期生物标志物等空白，需通过纵向监测结合精准表型与数据驱动方法推进研究。综上，早产是对呼吸健康的重大早期打击，识别PLD及其表型多样性为理解肺功能轨迹异常、制定终身肺与全身健康改善策略提供了框架。

青少年电子烟、烟草与尼古丁依赖：新兴长期肺健康威胁

电子烟释放的复杂气溶胶可致早期、潜在不可逆肺损伤，影响长期呼吸疾病与恶性肿瘤风险，可引发缩窄性细支气管炎，表现为细支气管纤维性狭窄与不可逆气流受限，病例报道显示患者FEV₁可降至预计值24%、FEV₁/FVC约31%，无显著支气管扩张反应，伴严重气体陷闭。电子烟或雾化产品使用相关肺损伤(EVALI)是急性表现，包括脂质性肺炎、肺出血、过敏性肺炎，以低氧血症与气体交换障碍为特征，幸存者可出现持续肺功能异常，重症病例（含致死性细支气管炎）凸显发育中肺对吸入性毒物的易感性。急性期电子烟可致FEV₁、中段呼气流速(FEF_25–75)降低与气道阻力升高，符合支气管收缩表现；慢性暴露则通过持续炎症与气道重塑导致肺功能进行性下降，增加青少年咳嗽、喘息、呼吸困难、胸闷等症状风险，症状发生率随使用时长与频率升高，尼古丁盐与调味产品可进一步放大风险。流行病学荟萃分析显示，电子烟使用与哮喘（15项研究，汇总校正优势比aOR=1.39，95%CI 1.28–1.51）、COPD（9项研究，aOR=1.49，95%CI 1.36–1.65）显著相关；针对青少年的荟萃分析同样显示使用者哮喘风险升高（汇总OR=1.31，95%CI 1.22–1.42），成人当前使用者、既往使用者、曾使用者的COPD风险均显著升高（汇总OR分别为1.48、1.84、1.79）。电子烟排放物含羰基化合物、挥发性有机物、重金属、超细颗粒等复杂成分，可产生多种毒性副产物，慢性暴露于反应性羰基与重金属可致实验模型DNA损伤与基因组不稳定，部分研究提示电子烟暴露可能诱导持续DNA损伤与肿瘤性改变，增加远期肺癌风险。短期随访可能低估长期风险，青少年成瘾性高，电子烟常导致双重使用或进展为卷烟吸烟，累积尼古丁暴露增加。新型威胁还包括尼古丁袋、高成瘾性非监管尼古丁类似物，以及添加合成大麻素等违禁成瘾物质的液体勾兑行为。综上，电子烟对青少年长期肺健康构成多重威胁，包括气道重塑、气流阻塞、慢性炎症及潜在致癌风险。

新环境挑战：气体燃烧

环境污染并非静止不变，为追逐利益对环境的掠夺性开发催生出新的健康威胁，气体燃烧即为典型——指在原油勘探过程中将伴生天然气在开放火焰中燃烧处理，是全球性环境健康问题。石油企业通常选择燃烧而非捕获、运输、加工天然气以降低成本，加之监管薄弱、制裁缺失、政治动荡、腐败与操作不规范，进一步纵容了该行为。气体燃烧释放臭氧(O₃)、碳氢化合物、灰分、颗粒物、氮氧化物(NO_x)、碳氧化物(CO_x)、硫氧化物(SO_x)、光化学氧化剂、硫化氢(H₂S)等多种有毒污染物，造成经济、环境与健康的多重危害：环境层面加剧气候变化、酸雨、土壤酸化与极端气温，污染破坏土地与水体，导致油气产区居民难以从事农耕与渔业，陷入进一步贫困。健康危害尤其集中于儿童、老年人与慢性呼吸道疾病患者，包括喘息、咳嗽等呼吸道症状，哮喘，肺功能缺损，儿童营养不良，高血压，糖尿病，不良母胎结局，恶性肿瘤，眼与皮肤疾病等。慢性暴露于燃烧烟雾可致支气管刺激、气道反应性升高、氧化应激、炎症改变与黏膜水肿，产区研究报道居民呼吸道症状（咳嗽、喘息）患病率升高，FEV₁、FEV₁/FVC、FEF_25-75降低，呈阻塞或混合性通气模式，炎症标志物（呼出一氧化氮FeNO）与氧化应激标志物（丙二醛-脱氧鸟苷MDA–dG）水平升高。儿童期未治疗的呼吸系统疾病可持续至成年，持续暴露会叠加损伤，增加成年早期肺功能更快下降的风险，进而升高COPD易感性，符合DOHaD理论。但儿童期呼吸疾病存在干预窗口，可通过早期肺量计评估、佩戴口罩、密切健康监测与尽早治疗阻断或逆转病程，同时亟需出台严格的气体燃烧管控政策，控制暴露并扭转肺功能缺损持续至成年的趋势。

气候变化

气候变化与空气污染对儿童呼吸健康的影响已得到广泛研究，尤其与哮喘的关联明确。关键气候驱动因素包括空气污染（尤其是野火烟雾）、极端高温与风暴、洪涝、过敏原暴露模式改变及感染风险变化。气候变暖通过反馈循环加剧污染效应，抵消全球工业与交通颗粒物污染的治理成果，儿童期呼吸暴露对成年肺健康具有决定性影响。

一般呼吸效应

地面臭氧、二氧化氮、二氧化硫、大气粉尘、颗粒物是公认的有害空气污染物。细颗粒物(PM_2.5)对儿童呼吸健康的危害证据充分，可增加哮喘、病毒性呼吸道感染、肺功能降低与早产风险。2000–2024年全球研究的荟萃分析显示，PM_2.5每升高10 μg/m³，哮喘、咳嗽、喘息、急诊就诊、住院、呼吸道感染的总体风险升高30%；资源匮乏地区儿童负担最重，肯尼亚与卢旺达的学童常规PM_2.5暴露水平与美国最严重的野火日相当。野火烟雾(WFS)是气候变化背景下的重点关注对象，多数研究显示其暴露剂量与儿童哮喘诊断及急性发作风险升高显著相关，机制包括破坏气道上皮屏障、诱导氧化应激、释放促炎因子；研究已鉴定出儿童哮喘患者鼻与支气管细胞中与O₃、PM_2.5暴露相关的转录组网络及促炎因果通路，污染物的表观遗传效应亦可能发挥重要作用。

呼吸道感染

污染物与儿童呼吸道感染风险升高的关联已被反复证实。中国一项覆盖600余万儿童、历时11年的回顾性病例交叉研究显示，野火相关PM_2.5每升高5 μg/m³，呼吸道感染总体风险升高7%，流感感染风险升高29%；同一团队还发现极端高温与结核病、百日咳风险升高相关。基于全球疾病负担数据库的系统分析显示，南亚与撒哈拉以南非洲的污染归因呼吸道感染率最高，印证了气候变化对低收入地区与人群的 disproportion影响。

支气管扩张症

近期两项综述提示气候变化可能加重支气管扩张症病情，塞浦路斯的CARMUCI试验正在评估HEPA过滤器室内空气净化对囊性纤维化与原发性纤毛运动障碍患儿及成人肺功能与症状的影响。

支气管肺发育不良(BPD)

美国西部研究显示野火PM_2.5暴露与早产风险显著升高相关。近年BPD队列研究采用更精准的环境暴露评估方法，证实PM_2.5及其他空气污染物与NICU出院后疾病显著相关，且受多种社会决定因素修饰；产后呼吸道感染亦是BPD不良结局的强风险因素，而气候变化同时增加PM_2.5暴露与感染风险，因此推测其对BPD具有重要影响。

哮喘

大量流行病学证据支持空气污染加重儿童哮喘结局。系统分析显示PM_2.5、NO₂、交通相关空气污染与沙尘暴均与儿童哮喘不良结局相关；中国大型人群研究量化了空气污染归因的哮喘急性发作与新发病例比例，并证实低龄儿童受影响更显著。“城市健康暴露组学工具(EXPANSE)”合作项目通过复杂模型校正多暴露交互作用后发现，空气质量与FEV₁的关联在成人队列中更强，推测源于终生累积效应；但在哮喘分层分析中，空气污染对儿童FEV₁的影响显著。

流离失所儿童的健康问题

过去50年，中低收入国家(LMIC)通过完善卫生项目、粮食分配与医疗可及性大幅降低了婴幼儿死亡率，但当前这些成果正面临严峻挑战。撒哈拉以南非洲约35%的儿童存在营养不良，而营养不良本身是呼吸健康的重要危险因素——营养不良儿童的肺炎死亡率是营养正常儿童的4倍。气候变化进一步加剧这一问题，预计到2100年该地区粮食产量将下降90%，同时该地区也是儿童人口增长最快、资源最匮乏的区域。联合国儿童基金会估计，过去六年因天气不稳（洪水、风暴）导致的儿童境内流离失所达4310万，极端天气事件恶化营养不良状况，还与5岁以下儿童急性呼吸道感染风险升高相关。儿童人口快速增长预计将导致撒哈拉以南非洲5岁以下儿童呼吸道感染与死亡率上升，拥挤（人口密度升高的替代指标）是重要贡献因素；2026年联合国儿童基金会报告指出，下呼吸道感染（尤其是肺炎）将在21世纪剩余时间内持续作为5岁以下儿童死亡的主要原因。21世纪因冲突与暴力导致的难民儿童数量将持续增长，2024年已达4880万，难民营中肺炎是主要健康问题，死亡率可达66/1000活产。综上，呼吸道感染是LMIC 5岁以下儿童的首要死因，营养不良、人口快速增长、极端天气导致的流离失所、冲突引发的难民危机均对其肺健康构成高风险，过去50年的儿童健康成果正受到威胁。

呼吸道合胞病毒(RSV)疾病预防

数十年来首次实现婴儿与高危儿童RSV疾病的有效预防。RSV是全球儿童下呼吸道感染(LRTI)、住院与死亡的主要原因，重症集中于6月龄以下婴儿。当前两种高效安全策略可从根本上改变预防格局：妊娠晚期接种融合前(pre-F)疫苗，或在RSV流行季前/期间为所有婴儿注射长效单克隆抗体(LA mAb)；LA mAb亦适用于高危儿童。真实世界数据显示上述措施对急性RSV疾病、尤其是重症RSV-LRTI与住院具有高效能，同时通过降低全因LRTI住院产生更大公共卫生效益。生命早期RSV-LRTI与反复LRTI、反复喘息、（主要为）非特应性哮喘及肺功能损害相关；与非RSV LRTI相比，RSV-LRTI可使后续反复LRTI风险升高3倍；全球荟萃分析显示生命早期RSV-LRTI与后续哮喘发生风险升高近4倍，校正遗传因素后仍接近2倍，重症RSV疾病或婴儿期发病的关联最强。INSPIRE出生队列显示，婴儿期未感染RSV与5岁时哮喘风险显著降低相关。生命早期LRTI通过持续数年的肺功能损害，成为成年慢性呼吸疾病与过早死亡的重要风险因素；DCHS研究显示，生命早期LRTI与儿童期肺功能受损独立相关，提示反复喘息与长期肺功能影响并非源于LRTI前的潜在肺结构或功能缺陷；RSV-LRTI与阻塞生理改变相关，由于肺功能从生命早期即呈轨迹追踪，LRTI可能设定贯穿成年的肺功能损害轨迹；生命早期LRTI可使过早呼吸死亡风险升高2倍，独立于成人吸烟等因素，且肺功能损害与成人心血管事件及早逝相关。预防急性重症RSV疾病、减少重症全因LRTI与反复LRTI，可保护肺功能并优化健康轨迹；推迟RSV感染已被证实可降低哮喘风险。两项短效RSV单克隆抗体随机试验随访结果存在差异：健康早产儿接受帕利珠单抗组的婴儿期喘息天数与6岁时近期喘息发生率低于安慰剂组，6岁时现患哮喘与哮喘用药减少，但两组医师诊断哮喘与肺功能无差异；而另一项针对健康足月美洲原住民婴儿的莫他珠单抗试验未发现其对1–3岁需就医的反复喘息有影响。西班牙加利西亚地区开展的全人群尼塞韦单抗预防项目覆盖率近95%，随访两个RSV流行季显示，不仅显著降低了RSV相关住院、全因LRTI住院、反复LRTI住院风险，还使首季初级保健喘息就诊减少27.7%、反复喘息就诊减少28.2%。综上，婴儿RSV预防的全部公共卫生价值远超仅预防急性重症RSV-LRTI的健康收益。

结论

尽管学界对不良暴露的跨代与长期后果有了新认知，且RSV预防取得突破性进展，但儿童肺健康仍面临来自多维度、不断升级的新威胁。儿科医生需承担起提高公众与政治认知、推动防控行动的职责：彻底取缔所有电子尼古丁递送系统与烟草制品、严控室内外污染源是明确的可行举措。气候变化及否认者仍是儿童生存的根本威胁，儿科医生需积极回应倡导挑战，以免错失改变时机。

未来研究方向

未来研究需聚焦两大核心：一是如何再生修复早期不良事件损伤的肺与气道组织；二是阐明吸烟（尤其是跨代效应）作用于发育中儿童的具体机制，并探索阻断或纠正路径。