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摘要
多发性骨髓瘤（MM）的特点是随着疾病进展而出现的反复出现的细胞遗传学异常和突变。在这里，我们通过一个包含近900名患者的独特队列，这些患者从癌前阶段到晚期难治性MM都有详细的分子和临床特征描述，试图阐明驱动肿瘤发生和治疗抵抗的转变机制。一系列表观遗传学失调推动了这些关键转变。在这种机制中，基因组和细胞遗传学事件释放了表观遗传学的可塑性，重塑了MM细胞的生物学特性，使其能够逃避肿瘤微环境的限制和治疗压力。在一种同源蛋白酶体抑制剂耐药细胞系模型中的功能扰动研究表明，MM细胞对转录共因子的依赖性增强，这支持了染色质可塑性与治疗适应性之间的机制联系。总体而言，这些发现支持了一个统一的框架：基因组异质性释放了基因调控的可塑性，使浆细胞能够逃避微环境的限制和治疗压力。这些结果为无新基因组改变的连续复发提供了机制解释，并指出表观遗传学可塑性介导的浆细胞适应性是MM这种异质遗传背景下的一个治疗脆弱点。
