综述：HER2靶向抑制剂在癌症治疗中的最新进展

《Pharmaceutical Science Advances》：Recent Advances in HER2-Targeted Inhibitors for Cancer Therapy

　　

人表皮生长因子受体2（HER2)又称ErbB2，是一种不依赖于配体的HER家族成员，调控细胞生长、分化和存活。其过表达、基因扩增和激活突变是多种恶性肿瘤的致癌驱动因素。过去二十年间，HER2靶向治疗取得变革性进展，代表性药物包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）：第一代可逆性泛HER抑制剂（如拉帕替尼(lapatinib)）、第二代共价泛HER抑制剂（来那替尼(neratinib)、吡咯替尼(pyrotinib)），以及新型选择性HER2抑制剂（图卡替尼(tucatinib)、塞伐替尼(sevabertinib)、宗格替尼(zongertinib)）。然而，HER2激活（如二聚化、扩增）和突变谱（如L755S、外显子20插入突变）的广泛分子异质性，结合肿瘤类型特异性致病机制，给临床实践中的精准肿瘤学带来重大挑战。目前，众多处于临床前和临床开发阶段的有前景的抑制剂有望提供更有效的治疗方案。本综述全面总结HER2靶向TKIs的最新进展及其新兴耐药机制，进一步分析通过理性设计选择性HER2抑制剂以减轻脱靶毒性并克服耐药性的策略。这些见解共同为HER2驱动癌症的下一代精准治疗开发提供路线图。

1. 引言

受体酪氨酸激酶（RTK)HER2又称ErbB2，是多种人类癌症中已确立且经临床验证的治疗靶点。与其他HER家族成员不同，HER2的独特之处在于其缺乏特异性配体，因此其过表达可在不依赖配体相互作用的情况下驱动细胞转化。HER2信号通路的启动依赖于同源或异源二聚体的形成，与其他二聚体类型相比，其具有更低的解离率和更持续的信号转导。这些细胞内信号级联在调控细胞存活、增殖、运动和分化等关键细胞过程中发挥重要作用。总体而言，HER2基因的失调破坏正常细胞增殖并促进侵袭性肿瘤表型的形成。

作为乳腺癌中已确立的诊断和预后生物标志物，HER2过表达或基因扩增与更严重的临床症状和降低的生存率相关。这一分子改变在女性乳腺癌病例中占15%-30%。除乳腺癌外，HER2异常也频繁见于其他恶性肿瘤，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、胃食管癌、卵巢癌和黑色素瘤。HER2靶向治疗的发展显著推进了癌症治疗。1998年，曲妥珠单抗(trastuzumab)（赫赛汀）成为首个获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌患者的靶向治疗药物。这一里程碑之后，小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和抗体偶联药物(ADC)等额外治疗选择相继出现，拓展了HER2阳性癌症患者的治疗格局。

迄今已有六种HER2 TKIs获批用于治疗HER2变异癌症。尽管HER2抑制剂显示出 promising的临床获益，第一代可逆性抑制剂如拉帕替尼对特定临床 prevalent突变（如L755S、V777L和外显子20插入突变）疗效有限。这推动了第二代共价抑制剂（如来那替尼）的开发，其可有效靶向L755S和V777L。然而，其对HER2相对于野生型EGFR(EGFR^WT)的选择性不足导致 on-target毒性和剂量限制性不良事件。图卡替尼作为第三代可逆性HER2抑制剂，对HER2相对于EGFR^WT表现出显著选择性，但对L755S和外显子20插入突变疗效有限。这一未满足的临床需求最终促成2025年FDA批准第四代药物塞伐替尼和宗格替尼。这些抑制剂通过将对一系列突变（包括难治性外显子20插入突变、L755S和V777L）的广谱疗效与对HER2相对于EGFR^WT的高选择性相结合，代表了重大进展。然而，HER2激活和突变谱的广泛分子异质性，结合肿瘤类型特异性致病机制，给临床实践中的精准肿瘤学带来重大挑战。

2. HER2靶向治疗的发展

过去二十年间，HER2靶向治疗的重大进展彻底改变了HER2阳性恶性肿瘤的治疗范式。当前治疗武器库涵盖四类主要获批药物：(1)单克隆抗体(mAB)（如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）；(2)双特异性抗体(AB)（如zanidatamab）；(3)以曲妥珠单抗emtansine（如T-DM1）为代表的ADC；以及(4)包括拉帕替尼、图卡替尼、来那替尼、吡咯替尼、塞伐替尼和宗格替尼在内的小分子TKIs。

尽管基于单克隆抗体的治疗和ADC显著改善了HER2阳性乳腺癌的预后，其临床获益最终因获得性耐药和毒性的产生而受损。此外，这些药物穿透血脑屏障(BBB)和血-肿瘤屏障的能力受限，限制了其在治疗已发生脑转移中的治疗潜力。与基于抗体的治疗和ADC相比，当前HER2 TKIs通常与ATP竞争以阻断其下游信号通路。此外，TKIs有潜力抑制p95 HER2——一种高度活性的截短型HER2，缺乏大部分胞外结构域。由于其小分子尺寸和高脂溶性，TKIs能有效穿过BBB，使其成为脑转移肿瘤的有前景治疗选择。

3. HER2突变与药物耐药

HER2过表达和基因扩增是HER2变异肿瘤中的基本致癌驱动因素。这一改变源于HER2基因拷贝数增加（如FISH阳性），从而提升受体表达（通常为IHC 3+）。随后与其他HER家族成员（如HER1、HER3）的二聚化组成性激活PI3K-AKT和RAS-MAPK信号，促进增殖、存活、侵袭和代谢重编程。

与扩增不同，HER2体细胞突变（如L755S、V777L和外显子20插入突变）常改变激酶结构域结构，从而损害抑制剂结合并促进组成性激活。其中，外显子20插入突变（如YVMA）约发生于2-4%的NSCLC中，而点突变（如L755S、V777L）见于乳腺癌和结直肠癌。HER2激酶结构域突变（占66%）相比胞外区（26%）和跨膜/近膜区（8%）是最频繁改变的区域，显著驱动对HER2靶向治疗的耐药。

3.1. HER2激酶结构域突变

Bose等人在乳腺癌患者中鉴定出13种HER2基因体细胞突变。其中，HER2激酶结构域内的七种突变（G309A、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C）被发现具有激活性和致癌性。虽然D769Y和R896C突变对曲妥珠单抗和拉帕替尼敏感，但其他突变对拉帕替尼耐药。这些激酶结构域的激活性突变虽频率低，也见于结直肠癌、膀胱癌和肺癌等其他癌症。此外，常见的HER2 L755S突变（已知赋予拉帕替尼耐药性）最初通过体外诱变筛选鉴定。在激酶结构域突变中，热点L755S和V777L占所有替换的近半数。在细胞实验中，HER2 L755S和V777L突变促进HER2/HER3异源二聚体介导的PI3K/Akt存活信号传导，并增强与增殖相关的MAPK通路活性。其余激酶结构域突变（Y835F、V842I和R896C）迄今仅在单个患者中发现。

第二代不可逆TKIs如来那替尼和吡咯替尼的开发代表了克服特定HER2突变所致药物耐药的重要进展。这些不可逆抑制剂设计用于靶向HER2 ATP结合口袋中的半胱氨酸残基（Cys805），由亲电性Michael受体促进。然而，其对HER2相对于EGFR^WT的选择性不足导致 on-target毒性和剂量限制性不良事件。

Carlos等人在一名对来那替尼产生耐药的HER2 L869R突变乳腺癌患者中发现了一种罕见的T798I gatekeeper突变。该突变涉及将极性苏氨酸(Thr)替换为疏水性异亮氨酸(Ile)，因结构改变而降低ATP亲和力。较大异亮氨酸残基的引入在结合口袋内产生空间位阻，减弱了具有相似结构的可逆性（如拉帕替尼）和不可逆性（如来那替尼）抑制剂的效力。

与乳腺癌和结直肠癌中典型的HER2改变不同，激活性HER2突变（特别是HER2外显子20插入突变）约发生于2%的NSCLC中，更常见于女性、非吸烟者和年轻患者。HER2外显子20插入突变通常对曲妥珠单抗等HER2靶向抗体不敏感。这些突变通常涉及外显子20两个关键区域的框内插入或重复：α-C螺旋（氨基酸770-774）和相邻的环（氨基酸775-783）。Li Yang等绘制了NSCLC患者中HER2外显子20插入的位点和频率图谱，揭示约72%的突变发生在螺旋区，23%在环区。最常见的插入位点为Y775_G776insYVMA（HER2^YVMA，71.5%）、G776delinsVC（11.3%）和G778_P780dup（6.0%）。

广泛接受的假说认为这些突变稳定调节螺旋的活性构象，增加激酶活性并最终激活调控细胞增殖和存活的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。值得注意的是，HER2 Y775_G776insYVMA突变诱导α-C螺旋显著移入药物结合口袋，将螺旋锁定于向内、激活的位置。第二代不可逆HER2抑制剂（如来那替尼）对携带HER2外显子20插入的NSCLC疗效有限，客观缓解率(ORRs)在多项研究中始终低于40%。可逆性HER2抑制剂如拉帕替尼和图卡替尼对HER2外显子20插入突变癌细胞系活性较低。例如，与野生型HER2相比，图卡替尼对表达HER2外显子20插入的细胞效力低10倍。

2025年FDA批准的第四代药物塞伐替尼和宗格替ni代表了重大进展，通过将对一系列突变（包括难治性外显子20插入突变、L755S和V777L）的广谱疗效与对HER2相对于EGFR^WT的高选择性相结合。

3.2. HER2胞外区和跨膜/近膜区突变

虽然激酶结构域突变是HER2最常见的致癌驱动因素，但近膜区和胞外区的低频突变也显示显著的致病潜力。近膜区最频繁的HER2突变包括改变R678Q（激活型）和V697L（乳腺癌中功能未表征）。胞外区突变常见S310F、G309A和S310F/Y。其中，S310F突变最频繁，促进HER2过度磷酸化及与其他家族成员的异源二聚化。这些突变通常对抑制剂（如拉帕替尼和来那替尼）和单克隆抗体（如曲妥珠单抗）敏感。

3.3. 旁路激活

旁路信号网络的激活（如RANK、NF-κB、AXL和STAT1/3通路）通过赋予对HER2靶向治疗的耐药性，代表重大临床挑战。例如，在HER2阳性乳腺癌细胞系中，短期拉帕替尼或双抗HER2治疗暴露及拉帕替尼耐药模型中RANK表达升高。这种RANK上调过度激活ERK和NF-κB信号，促进拉帕替尼耐药。AXL被鉴定为HER2靶向治疗的潜在耐药机制。体外使用拉帕替尼耐药的BT474 HER2+/ER+乳腺癌细胞的研究揭示，与敏感细胞相比AXL上调。AXL的基因敲低或用foretinib（AXL、MET和VEGFR抑制剂）处理可恢复拉帕替尼敏感性。

4. HER2抑制剂临床开发进展

近年来，多种小分子TKIs在临床环境中针对HER2的药物研究中出现。基于前述讨论，HER2抑制剂开发的突破成功解决了克服耐药突变（如HER2外显子20插入突变）和提高激酶选择性（如避免EGFR^WT on-target毒性）等关键挑战。

4.1. 已获批HER2抑制剂的开发进展

HER2阳性癌症的临床进展代表了TKI设计中一系列迭代改进。截至目前，六种HER2抑制剂已获批用于乳腺癌、结直肠癌和NSCLC的治疗，包括泛ErbB抑制剂（如拉帕替尼、来那替尼和吡咯替尼）和EGFR^WT选择性抑制剂（如圂卡替尼、宗格替尼和塞伐替尼）。

第一代可逆性抑制剂（如拉帕替尼）对L755S、V777L和外显子20插入等 prevalent突变疗效有限。这推动了第二代共价抑制剂（如来那替尼）的开发，其有效靶向L755S和V777L。然而，对HER2相对于EGFR^WT的选择性不足导致 on-target毒性和剂量限制性不良事件。第三代可逆性抑制剂图卡替尼通过表现出对HER2相对于EGFR^WT的高特异性解决了选择性问题，从而改善了治疗窗。尽管如此，其对L755S和外显子20插入突变的疗效受限。这一未满足的临床需求最终促成2025年FDA批准第四代药物塞伐替尼和宗格替尼。

4.1.1. 已获批泛ErbB抑制剂

拉帕替尼是首个获FDA批准用于治疗HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者的双重EGFR^WT/HER2抑制剂，对HER2和EGFR^WT的IC₅₀值分别为9和10 nM。葛兰素史克研究人员为喹啉类似物骨架的理性化合物设计提供了关键见解：(I) EGFR^WT和HER2的双重抑制很大程度上依赖于 bulky 4-苯胺基取代基的存在；(II) 苯胺部分的小取代基与强效选择性EGFR^WT TKI活性相关；(III) 喹唑啉和吡啶并嘧啶骨架在类似取代时表现出可比的酶效力；(IV) 6位和/或7位取代改善潜在候选药物的化学性质而不降低靶点亲和力。利用这些构效关系(SAR)见解，葛兰素史克开发了GW2974，其在早期研究中表现出 promising 的激酶和细胞活性，但因毒性问题在临床前开发中终止。为减轻毒性、增强激酶选择性并改善激酶与细胞分析之间活性的一致性，后续努力集中于修饰6-呋喃基和6-噻唑基喹唑啉骨架。拉帕替尼的酶IC₅₀值对HER2为9 nM，对EGFR^WT为10 nM。在临床中，拉帕替尼联合卡培他滨显著延长无进展生存期(PFS)从4.4至8.4个月，总缓解率(ORR)提升至22%。拉帕替尼于2007年获FDA批准与卡培他滨联合用于既往接受过蒽环类、紫杉醇和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者。

来那替尼是EKB-569的优化版本，为第二代不可逆HER2抑制剂，用于治疗晚期HER2阳性转移性乳腺癌。EKB-569已进入临床试验，具有氰基喹啉骨架，对EGFR^WT和HER2的抑制活性分别为0.08 μM和1.23 μM。由于其在HER依赖性肿瘤模型中疗效有限，努力转向开发对HER2表达肿瘤活性增强的不可逆抑制剂。EKB-569的结构分析揭示其苯胺基团占据长的疏水口袋。鉴于苯胺对位引入大疏水基团的潜力，研究人员系统修饰EKB-569的4-芳氨基部分以增强加大了HER2活性，最终确定HKI-272（来那替尼）。来那替尼对HER2和EGFR^WT激酶表现出 potent 活性，IC₅₀值分别为59 nM和92 nM。其在BT474移植瘤模型中有效抑制肿瘤生长，10 mg/kg/天剂量下第28天抑制率达67%，40 mg/kg/天达93%。FDA于2017年初次批准来那替尼作为早期HER2阳性乳腺癌的 extended 辅助治疗，2020年将其批准扩展至与卡培他滨联合用于既往接受过至少两种抗HER2治疗方案的晚期HER2阳性转移性乳腺癌。

吡咯替尼已获国家药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗HER2阳性晚期或转移性乳腺癌。吡咯替尼为具有氰基喹啉骨架的来那替尼衍生物，对HER2和EGFR^WT的IC₅₀值分别为38和13 nM。通过分析来那替尼的药效团，研究人员确定氰基喹啉和苯胺取代的吡啶乙氧基对其活性至关重要。认为共价丙烯酰胺弹头末端亲水基团的修饰对其 efficacy 影响甚微。因此，通过在弹头末端引入1-甲基吡咯烷基团获得SHR1258（吡咯替尼）。吡咯替尼对HER2和EGFR^WT表现出 potent 抑制，IC₅₀值分别为13 nM和38 nM。在吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的临床研究中，中位PFS为12.5个月，显著高于拉帕替尼联合卡培他滨组的6.8个月；ORR亦显著优于拉帕替尼组（67.2% vs 51.5%）。2018年，NMPA批准吡咯替尼与卡培他滨联合用于既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者。

4.1.2. 已获批选择性HER2抑制剂

由于HER2与其他ErbB家族成员的高序列相似性，第一和第二代TKIs常表现出EGFR^WT相关的 on-target毒性，尤其影响胃肠道和皮肤。例如，来那替尼与32%患者的3级及以上治疗相关不良事件相关。第三代可逆性抑制剂图卡替尼通过表现出对HER2相对于EGFR^WT的高特异性解决了选择性问题，从而改善了治疗窗。

图卡替尼于2020年获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，2023年批准用于HER2阳性结直肠癌，对HER2表现出 potent 抑制，IC₅₀为8 nM，并对截短的p95-HER2维持 efficacy。更重要的是，图卡替尼在基于细胞的分析中对HER2相对于EGFR^WT表现出500倍选择性。图卡替尼以喹唑啉为骨架，通过优化4-苯胺和6-侧链位置的取代增强活性和选择性。结构分析表明图卡替尼具有较大的杂环，延伸进入HER2^YVMA激酶结构域的后口袋，占据α-螺旋附近的额外空间，并与Ser787和Met805形成关键氢键。临床前研究中，BT-474模型显示显著的剂量依赖性肿瘤生长抑制(TGI)，50 mg/kg/天达50% TGI，100 mg/kg/天达96% TGI；较高剂量下12只动物中有9只显示部分肿瘤退缩。2020年图卡替尼的批准得到HER2CLIMB试验关键结果的支持，该试验评估了图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效，联合治疗显著改善无进展生存期（7.8 vs 5.6个月）和总生存期（21.9 vs 17.4个月），尤其在脑转移患者中（7.6 vs 5.4个月）。由于其高选择性和可逆结合机制，图卡替尼已成为开发高选择性不可逆抑制剂和解决耐药挑战的基础分子。

宗格替尼是基于嘧啶并[5,4-d]嘧啶骨架的 potent 和选择性HER2抑制剂，已获FDA批准用于治疗肿瘤具有HER2酪氨酸激酶结构域激活性突变且既往接受过系统治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者。为寻找 potent 和选择性HER2外显子20插入抑制剂且避免EGFR^WT的候选药物，勃林格殷格 conducted 了基于HEK293细胞的约12,000种内部化合物库筛选。从中，嘧啶并[5,4-d]嘧啶骨架抑制剂化合物7作为 hit 出现，在Ba/F3 HER2^YVMA细胞中IC₅₀为1.4 μM。通过引入丙烯酰胺共价弹头并用甲基替换氯原子得到化合物8，显著增强了对HER2和HER2^YVMA的活性，但未显著改善对EGFR^WT的选择性。进一步优化导致化合物BI-4142和BI-1622的开发，它们分别引入1-甲基-1H-苯并[d]咪唑和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，选择性的改善。化合物11的X射线晶体结构揭示其与HER2的结合模式：丙烯酰胺弹头与Cys805形成不可逆共价键，嘧啶并[5,4-d]嘧啶部分与铰链区的Met801形成关键氢键，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶部分与后口袋的Ser783形成关键氢键。HER2与EGFR^WT的结构比较表明，HER2中的Ser783和EGFR^WT中的Cys775在后口袋中占据等价位置。这种选择性主要归因于[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶部分与Ser783形成氢键的能力，这一相互作用无法与EGFR^WT中的Cys775实现。进一步优化的宗格替尼在NCI-H2170细胞中对HER2^WT和HER2^YVMA突变表现出 potent 抗增殖作用，IC₅₀值分别为6.3 nM和20 nM；相比之下，其对A431 EGFR^WT的IC₅₀超过5000 nM，显示了对HER2相对于EGFR^WT的高选择性。在HER2扩增的NCI-N87移植瘤模型中，14剂量依赖性地抑制肿瘤生长。在HER2激酶结构域突变患者中，确认的客观缓解率为71%；中位缓解持续时间和PFS分别为14.1和12.4个月。

塞伐替尼是一种口服可逆性抑制剂，对HER2和EGFR突变表现出 potent 活性，在细胞分析中对HER2变体的选择性约比EGFR^WT高20倍。塞伐替尼强力抑制两种肺癌细胞系的增殖：携带HER2 A775insV、G776C的NCI-H1781细胞（IC₅₀ = 19.7 nM）和携带HER2扩增的NCI-H2170细胞（IC₅₀ = 16.7 nM）。激酶选择性分析显示，在1 μM浓度下，塞伐替尼对18/373种测试激酶的抑制超过80%，包括三种ErbB家族成员（EGFR、HER2和HER4）。最强的脱靶抑制针对DDR2，IC₅₀值为53.3 nM。在NSCLC皮下CTG-2543患者来源移植瘤(PDX)模型（HER2外显子20插入A775insYVMA）中，塞伐替尼强力抑制肿瘤生长并降低肿瘤重量。在携带HER2外显子20插入A775insV和G776C的NCI-H1781模型中，塞伐替尼在5 mg/kg每日两次或10 mg/kg每日一次剂量下均显示抗肿瘤疗效。在I/II期SOHO-01试验(NCT05099172)中，塞伐替尼治疗HER2突变NSCLC患者观察到 promising 的客观缓解，这些结果促使FDA授予突破性疗法认定，随后批准其用于治疗携带激活性HER2突变的晚期NSCLC。

4.2. 临床研究中HER2抑制剂的最新进展

目前，众多HER2抑制剂已进入临床研究，显示出对各种突变 promising 的活性。其中，STX-721、mobocertinib、IAM1363、ORIC-114和ELVN-002在克服HER2外显子20插入耐药同时避免EGFR^WT活性方面显示出 efficacy。SPH5030和TAS-2940对HER2 A775_G776insYVMA突变及其他点突变（如HER2 V777L）均显示活性，尽管对EGFR^WT无选择性。此外，包括DZD1516、Varlitinib、AZD8931、Hemay022、ABT-101和ZN-A-1041在内的其他一些HER2抑制剂，目前正处于针对不同阶段临床试验中，评估其在HER2阳性癌症中的潜力。

STX-721是一种共价、高 potency 的靶向EGFR/HER2外显子20插入突变的抑制剂，具有独特的四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮核心。STX-721对大多数EGFR/HER2外显子20插入突变表现出 exceptional 选择性和 efficacy，同时保持优于EGFR^WT的选择性。目前，STX-721正处于治疗EGFR/HER2外显子20插入突变驱动NSCLC的I/II期临床试验中，尚未有确切临床数据报告。

Mobocertinib是一种选择性EGFR和HER2外显子20插入突变抑制剂，对EGFR^WT活性降低（A431细胞中IC₅₀ = 34.5 nM），已获FDA批准用于治疗EGFR外显子20插入阳性NSCLC。其对HER2^YVMA插入突变也显示抑制效应，在Ba/F3 HER2^YVMA细胞中IC₅₀约40 nM。Mobocertinib主要设计并优化用于靶向EGFR外显子20插入突变。其 medicinal chemistry 优化从奥希替尼开始，通过引入多种三环到甲基吲哚中改善奥希替尼的代谢稳定性。所得化合物16保持了与奥希替尼相当的EGFR D770_N771insNPG抑制活性。进一步在嘧啶C5位引入异丙酯并保持甲基吲哚不变得到mobocertinib，改善了细胞抑制活性和代谢稳定性。Mobocertinib与EGFR D770_N771insNPG/V984R的共晶结构解释了异丙酯基团诱导的效力提升：其插入gatekeeper Thr790残基旁的疏水后口袋，并与Thr857的羟基侧链形成氢键。目前，针对HER2^YVMA插入突变肺腺癌患者的I/II期临床试验正在进行中。另外，一项I/II期研究正在评估mobocertinib在携带EGFR或HER2突变的NSCLC或其他实体瘤参与者中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。经独立审查委员会(IRC)确认的ORR为28%，包括1例完全缓解；疾病控制率(DCR)为78%，中位缓解持续时间(DOR)为17.5个月。

IAM1363是一种不可逆、可穿透脑组织的小分子抑制剂，靶向HER2和外显子20插入突变。其旨在最小化与EGFR^WT抑制相关的脱靶毒性，从而增强治疗指数。目前，一项首次人体、多中心、开放标签I/Ib期试验正在进行，评估IAM1363作为单药及与曲妥珠单抗联合使用的安全性和疗效。初步结果表明大多数不良事件(AEs)为低级别，无患者经历4或5级AEs。

ORIC-114是一种口服不可逆小分子抑制剂，对EGFR和HER2外显子20插入突变表现出选择性活性。其具有强BBB穿透能力和降低的EGFR^WT活性。目前，ORIC-114正处于I/II期临床试验评估中，作为单药或联合化疗用于携带EGFR或HER2突变的晚期实体瘤患者。初步ORR和临床获益率(CBR)在80 mg每日一次时分别为37%和57%，在120 mg每日一次时为35%和70%。

ELVN-002是一种不可逆抑制剂，对HER2和HER2突变（如HER2^YVMA和L755S）表现出 potent 活性，对HER2相对于EGFR^WT具有更高选择性。其有望成为HER2突变NSCLC以及其他HER2突变扩增实体瘤（包括转移性HER2阳性乳腺癌）的有效治疗。目前，ELVN-002治疗HER2突变NSCLC患者的Ia/Ib期研究正在进行，尚无确切临床数据报告。

SPH5030是一种基于喹唑啉的双重EGFR/HER2抑制剂，目前处于治疗HER2阳性或突变胆道癌和结直肠癌的II期临床试验中。研究人员采用分子杂交策略，以吡咯替尼、图卡替尼和来那替尼为灵感设计 potent HER2抑制剂，聚焦于三个关键结构要素：(I) 喹啉-3-甲腈或喹唑啉核心骨架，(II) Michael受体6位取代，(III) 疏水性部分。喹唑啉基化合物19对HER2和EGFR的抑制活性优于喹啉-3-甲腈衍生物18，IC₅₀值分别为1.40 nM和1.19 nM。进一步优化保留喹唑啉核心，将[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶和[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶等杂环引入后口袋得到化合物20；虽然20表现出与19相似的抑制活性，但在人肝微粒体中显示显著改善的代谢稳定性（t_1/2 > 6930 min vs 19的>979 min）。后续修饰包括共价弹头引入氟原子和喹唑啉骨架7位乙氧基，得到21（SPH5030）。SPH5030对多种HER2突变（D769H、D769Y、V777L、R896C）表现出 potent 抑制，IC₅₀值低于1.0 nM；在小鼠10 mg/kg剂量下口服生物利用度达87.66%。其对A775_G776insYVMA突变也显示显著活性，在Ba/F3 A775_G776insYVMA细胞系中IC₅₀为6.3 nM。SPH5030在BT474移植瘤小鼠模型中20 mg/kg/天实现123.37%的TGI，在BaF3 HER2 A775_G776insYVMA移植瘤模型中同等剂量显示107%的TGI。初步临床结果显示ORR为21.4%，DCR为78.6%，CBR为35.7%。

TAS-2940是一种新型不可逆泛ErbB抑制剂，具有增强的脑穿透能力，通过化合物库筛选和基于结构的设计开发。其对HER2 V777L和A775_G776insYVMA突变表现出 potent 抑制活性，IC₅₀值分别为5.6、2.1和1.0 nM。TAS2940也有效抑制野生型和突变型EGFR，IC₅₀值均低于10 nM。在临床前NCI-N87移植瘤模型（HER2扩增）中，20.0或25.0 mg/kg/天剂量治疗21天后实现显著肿瘤退缩。目前，TAS2940正处于治疗携带EGFR和/或HER2改变的局部晚期或转移性实体瘤的I期临床试验，尚无确切临床数据报告。

其他此外，Varlitinib、AZD8931、Hemay022、DZD1516、ABT-101和ZN-A-1041目前正处于不同阶段的临床试验中，评估其在HER2阳性癌症中的潜力。Varlitinib和AZD8931是可逆性泛ErbB抑制剂，对EGFR、HER2和HER3具有可比的抑制活性。Hemay022是一种不可逆双重EGFR/HER2抑制剂，正在进行治疗HER2阳性晚期乳腺癌的III期临床试验。DZD1516、ABT-101和ZN-A-1041处于早期临床研究阶段，其针对突变的活性数据尚不可用。值得注意的是，一项Ib/II期临床试验正在评估ABT-101在晚期实体瘤和HER2外显子20插入突变NSCLC患者中的抗肿瘤活性。

5. 结论

HER2已成为肿瘤学中的关键分子靶点，大量证据突显其在多种实体瘤中的重要作用。在各种HER2靶向治疗策略中，小分子TKIs代表主要的一类药物。本综述系统分类了HER2突变变异，深入评估了当代HER2 TKIs的进展，特别强调了其结构特征、分子设计方法、构效关系和可用结合模式。此外，它强调了开发具有增强治疗 efficacy 、靶点特异性和优化药代动力学特征的高级世代HER2 TKIs的 promising 前景。

下一代HER2 TKIs开发的一个关键重点是创建避免靶向EGFR^WT同时有效对抗耐药突变的选择性抑制剂，特别是HER2外显子20插入突变。临床研究已产生 several promising 的选择性抑制剂，包括宗格替尼、塞伐替尼、mobocertinib、STX-721，它们在克服这些治疗挑战方面显示 significant 潜力。然而，HER2激活和突变谱的广泛分子异质性，结合肿瘤类型特异性致病机制，给临床实践中的精准肿瘤学带来重大挑战。

随着靶向蛋白降解(TPD)技术在新药发现中的快速进展，如蛋白水解靶向嵌合体、疏水标签和分子胶，已显示出克服药物耐药的潜力。这些发展具有 substantial 潜力来满足关键临床需求并增强更广泛癌症类型的治疗 outcomes。展望未来，预期具有新颖分子架构和 superior 治疗特征的创新HER2 TKIs的引入将扩展HER2抑制剂的临床效用，可能将其应用从乳腺癌扩展到多样化的肿瘤学适应症。

理解HER2靶向治疗耐药机制对指导下一代HER2 TKIs的开发至关重要。近期研究揭示了新的耐药机制，如拉帕替尼对HER2 mRNA内部翻译的影响，导致产生与耐药相关的C末端片段；HER2敲低通过RNA干扰降低miR-143水平，导致HER3表达增加；降低HER3水平可通过激活转录调节因子SATB1增强HER2表达。此外，PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活已被识别为HER2靶向治疗耐药的主要因素。这些见解强调了耐药机制的复杂性，为未来HER2 TKIs的设计指明 promising 方向。