《Pharmacological Research》：Beyond weight loss: How metabolism in human adipocytes is shaped by GLP-1R agonists and dual GIPR/GLP-1R agonists
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肥胖是一种可导致2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病及多种恶性肿瘤的慢性疾病，其全球患病率持续攀升，已成为重大公共卫生挑战。尽管生活方式干预仍是肥胖管理的基石，但其长期疗效常存在局限性，因此亟需新型药物治疗策略。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）及
肥胖是一种可导致2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病及多种恶性肿瘤的慢性疾病，其全球患病率持续攀升，已成为重大公共卫生挑战。尽管生活方式干预仍是肥胖管理的基石，但其长期疗效常存在局限性，因此亟需新型药物治疗策略。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）及新型葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）/GLP-1R双重激动剂替尔泊肽（tirzepatide, TZP）已在多项临床研究中证实可显著改善肥胖相关结局，除减重外还可通过调节心血管、神经及胃肠系统功能发挥多效性作用。然而，这两类药物作用于脂肪组织等靶器官的细胞类型特异性分子机制尚未完全阐明。本综述系统总结了当前关于GLP-1R激动剂及GIPR/GLP-1R双重激动剂对人类及动物来源脂肪细胞功能影响的临床前证据。现有数据表明，多数研究基于动物模型（包括体内与体外实验），其结果可能无法完全复现人类脂肪组织的病理生理特征。因此，未来研究应优先采用人类来源的细胞模型，以精准解析GLP-1、GIP及其受体激动剂在人类体内的病理生理效应与药理作用机制。
1. 引言
肥胖是由遗传、表观遗传、环境及心理社会因素共同驱动的慢性复杂疾病，以过量异位脂肪堆积为特征，显著增加T2DM、动脉粥样硬化、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病风险。全球疾病负担数据显示，2019年约500万死亡归因于肥胖相关疾病，当前全球肥胖人数已接近8亿，预计2030年将突破10亿，儿童青少年超重肥胖率亦呈快速增长趋势。世界卫生组织已明确肥胖防控需超越个体责任框架，重点构建支持性社会环境并强化全生命周期预防。临床管理方面，生活方式干预虽为核心手段，但长期维持效果有限；极低热量生酮饮食与减重手术可作为特定人群的补充选择。药物治疗历经百年探索，早期拟交感神经药物与甲状腺激素因严重不良反应退市，当前获批的安非他酮/纳曲酮复方制剂减重幅度有限，而以GLP-1RAs为代表的肠促胰素类药物彻底改变了肥胖治疗格局。利拉鲁肽与司美格鲁肽可分别实现6%-15.2%的平均体重降幅，新型双重激动剂TZP在最高剂量下可达20.9%的减重效果，同时显著改善腰围、血糖及心血管代谢参数。除减重外，此类药物还被证实可降低心血管、呼吸、肝脏及肾脏疾病风险，且其受体广泛分布于心脏、骨骼肌及脂肪组织等多个人体系统，提示其可能存在不依赖于体重下降的直接多效性作用。脂肪组织作为活跃的内分泌器官，其功能失调是全身代谢紊乱的核心环节，但GLP-1RAs与双重激动剂是否直接调控人类脂肪细胞功能仍待深入解析。本综述通过系统检索相关文献，聚焦脂肪细胞分化、脂质代谢、胰岛素抵抗、炎症与产热等核心过程，结合反向转化医学视角探讨临床现象背后的分子机制。
2. GIP与GLP-1系统的分子机制
GLP-1由肠道L细胞分泌，经二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解为无活性形式，其受体（GLP-1R）属于B类G蛋白偶联受体（GPCRs），主要通过Gαs亚基激活腺苷酸环化酶（AC）产生环磷酸腺苷（cAMP），进而激活cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）与交换蛋白直接被cAMP激活（EPAC）通路，调控胰岛素分泌。此外，GLP-1R还可偶联Gαq/磷脂酶C（PLC）/蛋白激酶C（PKC）通路及Gβγ/磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路，介导β细胞存活与外周胰岛素增敏。受体激活后可通过β-抑制蛋白（β-arrestin）依赖或非依赖途径发生内化，配体结构差异可稳定受体不同构象，导致G蛋白偶联与β-arrestin招募的平衡偏移，形成偏向性信号传导。GIP由肠道K细胞分泌，同样可被DPP-4降解，其受体（GIPR）主要分布于胰岛β细胞与脂肪组织，通过cAMP/PKA、EPAC及PI3K/AKT通路促进胰岛素分泌与β细胞保护，其信号衰减主要依赖β-arrestin介导的内化。动物研究提示GIPR缺失可抵抗高脂饮食诱导的肥胖与胰岛素抵抗，并促进白色脂肪棕色化。TZP作为双重激动剂，对GLP-1R亲和力约为天然GLP-1的1/5，但可稳定G蛋白偶联构象并减少受体内化，对GIPR的亲和力与天然GIP相当，能有效刺激双受体下游cAMP生成，其分子机制可能更接近GIPR功能调节而非单纯双受体激动。
2.1 脂肪细胞分化
2.1.1 脂肪细胞分化概述
脂肪分化是多阶段精密调控过程，由CCAAT增强子结合蛋白（C/EBPs）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）等转录因子级联驱动，最终形成白色、棕色或米色脂肪细胞表型。早期C/EBPβ与C/EBPδ启动分化程序，后期PPARγ与C/EBPα协同诱导脂肪酸结合蛋白4（FABP4）、葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）及围脂滴蛋白1（PLIN1）等成熟脂肪标志物表达。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、糖皮质激素等促进分化，而转化生长因子-β（TGF-β）与促炎细胞因子则发挥抑制作用。
2.1.2 GIP、GLP-1及其激动剂对分化的调控证据
动物研究显示GIP可上调脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，其受体表达随分化进程升高，并依赖PPARγ与组蛋白乙酰化修饰在转录水平调控。GIP通过AKT磷酸化促进GLUT4膜转位与葡萄糖摄取，且在人类脂肪细胞中可增强胰岛素刺激的成脂效应。GLP-1及其类似物利拉鲁肽可促进3T3-L1前脂肪细胞增殖并减少凋亡，通过ERK1/2、PKCβII及AKT通路诱导分化，该效应在人类脂肪细胞中也得到验证。值得注意的是，GLP-1在人类脂肪细胞中可下调成脂基因FABP4与ADRP表达，同时上调激素敏感脂肪酶（HSL）与PLIN，提示其可能同时调控脂解过程。
2.1.3 总结与研究建议
现有证据多源于小鼠细胞系，实验条件异质性较高，人类数据主要局限于SGBS细胞系与原代脂肪细胞。未来需建立标准化人类脂肪分化模型，并关注脂肪库特异性差异，以明确肠促胰素直接调控人类脂肪发生的生理与病理意义。
2.2 脂质代谢
2.2.1 脂肪细胞脂质代谢调控概述
脂质代谢包含合成（脂生成）与分解（脂解）两个对立过程，受营养状态与激素信号精密调控。胰岛素通过上调GLUT4与ACC、FASN等脂生成酶促进甘油三酯储存；生长激素、瘦素与胰高血糖素则通过MEK/ERK、AMPK及cAMP通路激活脂解酶ATGL与HSL，动员脂肪酸供能。转录因子SREBP-1c、碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）与PPARγ构成脂生成核心调控网络，其翻译后修饰可动态切换代谢表型。
2.2.2 GIP、GLP-1及其激动剂对脂质代谢的调控证据
GIP在胰岛素存在时可显著增强LPL活性与甘油三酯积累，该效应通过AKT激活与AMPK去磷酸化介导，但在无胰岛素条件下可诱导脂解与甘油释放。GLP-1对脂代谢的调控呈阶段依赖性：在前脂肪细胞中促进脂质蓄积，在成熟脂肪细胞中则下调FASN表达并抑制脂生成。双重激动剂TZP可在胰岛素存在或缺乏时均增强葡萄糖摄取与脂肪酸清除，促进甘油三酯合成与储存，且不伴随脂肪量增加，提示其可能优化餐后脂质分配。
2.2.3 总结与研究建议
GIP的双向脂代谢效应受浓度、暴露时间及胰岛素微环境共同影响，且存在物种间受体药理学差异。GLP-1R在人类脂肪细胞表达较低，TZP的分子设计基于人源GIP序列，在小鼠模型中活性可能被低估。未来研究需结合人类多区域脂肪样本，解析受体表达异质性对药效的影响。
2.3 胰岛素抵抗与葡萄糖摄取
2.3.1 胰岛素敏感性调控机制概述
胰岛素通过受体（IR）激活PI3K/AKT通路，促进GLUT4转位至细胞膜以摄取葡萄糖。脂肪组织胰岛素抵抗表现为脂解失控、游离脂肪酸外流及促炎因子分泌，通过底物竞争与丝氨酸激酶介导的IRS-1抑制损伤全身胰岛素信号。内质网应激与自噬缺陷进一步放大炎症与代谢紊乱，而脂肪组织可扩张性与分布模式决定个体是否进展为胰岛素抵抗。
2.3.2 GIP、GLP-1及其激动剂对胰岛素敏感性的调控证据
GLP-1类似物Exendin-4可增强胰岛素刺激的GLUT4表达与葡萄糖摄取，并在TNF-α诱导的胰岛素抵抗模型中恢复胰岛素信号传导。利拉鲁肽通过上调IRS-1与AKT表达改善胰岛素敏感性，且该效应在动物模型中与减轻内质网应激、促进自噬及抑制炎症相关。TZP在GLP-1R敲除小鼠中仍能改善白色脂肪组织胰岛素刺激的葡萄糖处置，提示其通过GIPR介导的权重非依赖性机制发挥胰岛素增敏作用。
2.3.3 总结与研究建议
肠促胰素的胰岛素增敏作用部分源于全身代谢改善的继发效应，直接受体介导机制仍需在人类脂肪细胞中验证。当前动物模型多模拟单基因肥胖，难以复现人类肥胖的多基因与环境互作特征，且饮食成分、动物周龄等因素均可干扰结果解读。开发人类脂肪组织类器官模型将是提升转化价值的关键方向。
2.4 脂肪因子、氧化应激与炎症
2.4.1 功能性脂肪细胞的分泌与应激稳态概述
健康脂肪组织维持脂联素与瘦素的平衡分泌，抑制氧化应激与局部炎症。肥胖状态下脂肪因子谱向促炎方向偏移：瘦素、抵抗素与内脂素促进炎症因子释放，脂联素水平下降削弱其抗炎与代谢保护作用。巨噬细胞浸润与慢性低度炎症进一步通过NF-κB等通路加剧胰岛素抵抗，线粒体功能障碍与活性氧累积构成恶性循环的核心环节。
2.4.2 GIP、GLP-1及其激动剂对炎症与应激的调控证据
GLP-1RAs可显著降低内脏脂肪中TNF-α、IL-6与MCP-1的表达，诱导脂肪细胞分泌脂联素并抑制IL-6、IL-18等促炎因子。临床研究证实司美格鲁肽可使高敏C反应蛋白（hs-CRP）降低44%，且部分效应独立于体重与血糖改善。GIP在急性暴露时可诱导脂肪组织IL-6分泌，但长期给药未观察到持续促炎效应。TZP在临床试验中显示出更强的抗炎作用，可显著降低hs-CRP、细胞间黏附分子1与瘦素水平，改善内皮功能与心血管风险。
2.4.3 总结与研究建议
GLP-1R激活普遍产生抗炎与抗氧化应激效益，而GIP的作用具有时间与微环境依赖性。未来需开展纵向剂量效应研究，明确人类脂肪细胞亚群对肠促胰素的不同应答模式，并探索其抗炎效应的临床转化潜力。
2.5 脂肪棕色化与产热
2.5.1 脂肪棕色化调控机制概述
棕色脂肪通过解偶联蛋白1（UCP-1）介导非颤抖性产热消耗能量，米色脂肪可由白色脂肪转分化而来，表达中等水平UCP-1。PRDM16、PPARγ共激活因子1α（PGC-1α）是调控棕色化与产热的核心转录因子，甲状腺激素与β3-肾上腺素受体激动剂曾被视为潜在靶点但因安全性受限未能临床应用。
2.5.2 GIP、GLP-1及其激动剂对棕色化与产热的调控证据
多项动物研究表明利拉鲁肽与司美格鲁肽可上调皮下与内脏脂肪中UCP-1、PGC-1α及PRDM16的表达，促进白色脂肪棕色化并增加能耗。部分研究发现该效应依赖IL-6信号或肠道菌群重塑，提示存在间接调控机制。GIP在人类脂肪干细胞中可直接诱导UCP-1与产热基因表达。TZP中枢给药可同时激活棕色与白色脂肪的产热程序，但其对人类脂肪细胞直接作用的研究尚属空白。
2.5.3 总结与研究建议
GLP-1RAs的棕色化效应在动物模型中较一致，但人类脂肪细胞的应答证据极为有限。GIP的产热作用及其与GLP-1的协同机制亟待在人类来源模型中验证。开发三维脂肪组织模型将帮助解析细胞间互作对产热调控的贡献。
3. 讨论与未来展望
肠促胰素类药物的减重疗效已获充分临床验证，其机制涉及中枢食欲抑制与外周代谢重构。脂肪组织作为关键靶器官，其功能重塑是改善全身代谢紊乱的重要环节。当前基础研究主要依赖动物模型，与人类病理生理存在显著差异，限制了机制发现的临床转化。未来需整合人类多能干细胞衍生的脂肪细胞模型、多组学数据与人工智能算法，构建个体化疗效预测体系。药物研发正朝向多靶点方向发展：Bimagrumab通过阻断ActR-IIA/IIB增加瘦体重，MGAT2抑制剂BMS-963272通过促进肠源性GLP-1分泌减重，胰淀素类似物Cagrilintide与口服小分子GLP-1RA Orforglipron拓展了给药途径。最具前景的是GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂Retatrutide，其临床减重幅度可达24.2%，并显著改善肝脏脂肪含量。然而，肠促胰素治疗仍面临胃肠道不良反应、停药后体重反弹及个体差异等挑战，需结合精准医学策略优化长期管理方案。
4. 结论
肠促胰素类药物通过中枢与外周多重机制重塑脂肪细胞功能，已成为肥胖综合管理的重要组成。未来研究应聚焦人类特异性病理模型，结合多维技术平台推动代谢性疾病治疗向精准化迈进。
