《Pharmacological Research - Modern Chinese Medicine》：Jatrorrhizine: A Multifunctional Isoquinoline Alkaloid with Diverse Pharmacological Mechanisms, ADME Characteristics, and Therapeutic Prospects
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药根碱（JAT）是一种原小檗碱类异喹啉生物碱（isoquinoline alkaloid），主要分布于黄连（Coptis chinensis）、黄檗（Phellodendron amurense）以及宽筋藤（Berberis和Tinospora属）等药用植物中
药根碱（JAT）是一种原小檗碱类异喹啉生物碱（isoquinoline alkaloid），主要分布于黄连（Coptis chinensis）、黄檗（Phellodendron amurense）以及宽筋藤（Berberis和Tinospora属）等药用植物中。药根碱属于季铵化合物，化学式为C??H??NO?+。近年来，由于其广泛的药理活性，药根碱受到了科学家的广泛关注。研究人员通过PubMed、Web of Science、Google Scholar和Scopus等数据库进行了广泛的文献检索，截至2025年12月，纳入了与药根碱相关的体外研究、动物实验、机制研究、ADME研究、毒性研究及药代动力学研究。药根碱的药理活性涵盖抗菌、抗肿瘤、抗糖尿病、抗高脂血症、抗肥胖、抗类风湿关节炎、血管保护及抗阿尔茨海默病等多种作用。科学研究表明，药根碱可激活多种分子靶点，包括Wnt/β-catenin、TNIK、PI3K/Akt/mTOR、IRS1/PI3K/Akt、NF-κB、MAPK、ERK/p38、AMPK和Akt/eNOS等信号通路，同时具有抗氧化、抗炎和抗凋亡效应。细胞和动物研究证实，药根碱具有抗肿瘤和抗转移作用，可改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢并抑制骨吸收。尽管药根碱具有显著的药理活性，但ADME分析表明其生物利用度较低，具有离子极性、中等脂溶性（logP值约为3.08）、一定水溶性以及有限的膜通透性。药根碱经细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢，并可选择性抑制CYP1A2和CYP2D6酶，可能导致潜在的药物-药物相互作用。毒性预测显示其致突变性低、耐受性中等、急性毒性低且安全性良好。虽然该化合物在临床前试验中表现出有前景的药理活性，但其应用受到药代动力学不足的制约。要从实验研究走向临床应用，需要优化药代动力学特性，明确作用机制，并开展严格设计的临床研究。
**1. 引言**
在药物研发进程中，天然产物始终占据核心地位。近年来，来源于传统中医药（TCM）的天然产物作为药物发现的重要来源日益受到关注。生物碱是一类含氮杂环的复杂分子，具有显著的药理活性，可分为真生物碱、原生物碱和伪生物碱。异喹啉生物碱（isoquinoline alkaloids），又称苄基异喹啉生物碱，是一类植物特异性代谢产物，广泛分布于罂粟科（Papaveraceae）、小檗科（Berberidaceae）、毛茛科（Ranunculaceae）和防己科（Menispermaceae）等植物家族中，可进一步分为简单异喹啉生物碱、苄基异喹啉生物碱和双苄基异喹啉生物碱等亚类。黄连（Coptis chinensis）是传统的清热燥湿、解毒要药，其主要生物碱包括小檗碱（berberine）、巴马汀（palmatine）、黄连碱（coptisine）、药根碱（jatrorrhizine）、木兰花碱（magnoflorine）和盐酸药根碱（jatrorrhizine hydrochloride）等。药根碱作为原小檗碱类生物碱的重要代表，分子式为C??H??NO?
+，化学名为2,9,10-三甲氧基-5,6-二氢异喹啉并[2,1-b]异喹啉-7-鎓-3-醇，其结构基于四氢异喹啉骨架。药根碱存在于多种药用植物的根、茎和树皮中，具有抗菌、抗真菌和抗寄生虫等重要药理活性。
本综述依据系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南，通过PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar数据库进行系统检索，最终纳入118项研究进行定性综合分析，旨在全面阐述药根碱的药理活性、作用机制、药代动力学特征及实际应用前景。
**2. 药根碱的理化性质**
药根碱是一种植物来源的原小檗碱类生物碱，已从多种植物中分离鉴定，包括金果榄（Tinospora sagittata）、延胡索（Corydalis yanhusuo）、阔叶十大功劳（Mahonia bealei）、黄连（Coptis chinensis Franch.）和美丽小檗（Berberis vernae）等。药根碱呈橙红色粉末状，熔点为208–210°C，具有稳定的晶体结构，这是原小檗碱类生物碱的典型特征。其药物样特性由多项理化参数决定：logP值约为3.08，反映其跨膜能力；拓扑极性表面积（TPSA）约为51.8 ?2；氢键供体数为1，氢键受体数为4。这些理化性质——包括中等脂溶性、晶体稳定性和有利的分子描述符——在决定其溶解度、通透性和药代动力学特性方面发挥重要作用，进而影响其生物活性和疗效。
**2.1. 药根碱的植物来源**
药根碱广泛分布于不同属的药用植物中。早期研究报道其存在于Annickia affinis和Annickia chlorantha等植物中，后续又在Annickia kummeriae、Duguetia trunciflora和Xylopia parviflora等热带药用物种中发现。在小檗属（Berberis）的多个物种如小檗（B. aristata）、短序小檗（B. brevissima）及美丽小檗（B. vernae）等均有报道。十大功劳属（Mahonia）的阔叶十大功劳（M. bealei）、华南十大功劳（M. fortunei）等也是药根碱的丰富来源。此外，南天竹（Nandina domestica）、青牛胆属（Tinospora）的粉青牛胆（T. capillipes）、心叶青牛胆（T. cordifolia）和金果榄（T. sagittata），以及紫堇属（Corydalis）的伏生紫堇（C. decumbens）、延胡索（C. yanhusuo）等均为药根碱的重要来源。黄檗属（Phellodendron）的黄檗（P. amurense）和黄皮树（P. chinense），以及花椒属（Zanthoxylum）的多个物种也有分布。
**3. 药根碱的分子机制：基于通路的视角**
药根碱通过调控细胞代谢、炎症反应、氧化应激和细胞死亡等多种生理过程发挥作用，其靶分子涉及PI3K/Akt、AMPK、Wnt/β-catenin（通过TNIK）和NF-κB等信号通路，同时与活性氧（ROS）生成、线粒体功能、细胞因子产生、上皮-间质转化（EMT）抑制以及Bax、Bcl-2和caspases的调控相关。
**PI3K/Akt通路**：药根碱通过增强胰岛素受体底物-1（IRS-1）活性，进而激活PI3K并促进Akt磷酸化（p-Akt）。该通路激活可促进细胞葡萄糖摄取、增强胰岛素敏感性、减少细胞凋亡，并进一步激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），增加一氧化氮（NO）产生，发挥血管保护作用。这一机制解释了药根碱在糖尿病和心血管疾病管理中的潜在价值。
**NF-κB通路**：药根碱通过阻止IκBα磷酸化，抑制其降解和NF-κB转录因子的激活，从而抑制NF-κB向核内转位，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子的表达。该机制表明药根碱可用于类风湿关节炎和神经炎症等炎症性疾病的治疗。
**AMPK通路**：药根碱通过磷酸化激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），在代谢应激期间促进细胞葡萄糖摄取、脂肪酸氧化，并抑制脂肪生成。此外，AMPK激活还有助于维持线粒体健康和降低氧化应激，对维持代谢平衡具有重要意义。
**MAPK通路**：药根碱通过调控MAPK的磷酸化状态发挥作用，可抑制p38和JNK MAPK的磷酸化，从而降低炎症和细胞凋亡；同时可能调控ERK MAPK信号通路以调节细胞生长和存活。
**Wnt/β-catenin通路**：药根碱通过影响GSK-3β活性来稳定和增强β-catenin水平，激活增殖和分化相关基因，从而发挥抗癌和组织保护作用。
**3.1. 药根碱的药理活性**
**抗菌活性**：药根碱具有广谱抗菌潜力。研究表明，药根碱对多种植物病原真菌和动物病原细菌具有抑制作用，特别是对炭疽菌（Colletotrichum gloeosporioides）的EC??值为0.0240 g/L，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的最小抑菌浓度（MIC）范围为0.1–0.6 g/L。尽管其抗菌活性弱于标准药物如多菌灵和氯霉素，但为传统药效提供了科学验证。药根碱单用抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）活性较弱（MIC=64 mg/L），但可通过抑制NorA外排泵、降低NorA mRNA表达，增强诺氟沙星等常规抗生素的胞内滞留，产生显著协同效应。在与以小檗碱为代表的其他原小檗碱类生物碱联用时，药根碱显示出强大的协同抗菌特性，可提高感染动物的存活率。
**抗肿瘤活性**：药根碱对结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病和非小细胞肺癌等多种肿瘤细胞系具有抗肿瘤效应。在结直肠癌细胞中，药根碱的IC??值为6.75 ± 0.29 μM，可诱导S期阻滞、破坏线粒体膜电位、抑制迁移和侵袭，通过下调β-catenin和N-钙黏蛋白（N-cadherin）、上调GSK-3β和E-钙黏蛋白（E-cadherin）来抑制Wnt/β-catenin通路和上皮-间质转化。在乳腺癌中，药根碱通过靶向TNIK介导的Wnt/β-catenin信号抑制上皮-间质转化，IC??值在11.08–22.14 μM范围内，高剂量组可实现超过70%的肿瘤缩减和100%的35天生存率。在黑色素瘤中，盐酸药根碱可诱导G0/G1期阻滞，增加p21和p27表达，抑制血管生成。此外，药根碱还可通过激活PI3K/mTOR通路，使吉非替尼耐药非小细胞肺癌细胞群趋向凋亡。
**抗类风湿关节炎效应**：在胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠模型中，盐酸药根碱（20或50 mg/kg/天，连续14天）可有效降低关节炎评分、足肿胀和骨侵蚀，疗效与甲氨蝶呤相当。在TNF-α刺激的MH7A滑膜细胞中，药根碱可抑制细胞增殖和迁移，降低IL-1β、IL-6、IL-8以及基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-3的表达。其抗炎机制涉及通过抑制IκBα降解和P65核转位来抑制NF-κB通路，同时抑制ERK和p38 MAPK通路的激活。此外，药根碱还可抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，通过抑制p38和ERK MAPK降低NFATc1活性及TRAP、CTSK和CTR等破骨细胞特异性基因的表达，从而抑制骨吸收。
**抗糖尿病效应**：药根碱具有降血糖作用，可显著降低正常和糖尿病小鼠的血糖水平，呈剂量和时间依赖性。药根碱可降低肝糖原、升高琥珀酸脱氢酶（SDH）活性，促进有氧糖酵解，并抑制ADP诱导的血小板聚集。在胰岛素抵抗的3T3-L1脂肪细胞中，药根碱（0.5–20 μmol·L?1）可显著增加葡萄糖摄取，降低细胞内甘油三酯水平，激活经典胰岛素信号通路，并显著影响AMPK磷酸化及GLUT1、GLUT4和GLUT2的表达，通过胰岛素依赖性和AMPK驱动途径协同调节葡萄糖摄取。此外，药根碱在高糖条件下可通过增强Akt/eNOS通路、减轻内质网应激和氧化应激来改善内皮功能，对糖尿病和肥胖相关的心血管并发症具有保护作用。
**抗高脂血症效应**：药根碱可降低总胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），在某些情况下进一步降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。其机制涉及通过下调HMG-CoA还原酶抑制胆固醇合成，并通过增加LDL受体和CYP7A1水平、促进粪便胆汁酸排泄来增强胆固醇清除。在HepG2肝细胞中，药根碱可增加LDL受体表达，减少细胞内脂质蓄积，调节肝脏脂质代谢。
**抗肥胖效应**：在db/db肥胖小鼠中，药根碱（35和105 mg/kg，持续8周）可显著降低体重、附睾脂肪量和血脂水平，改善肝脏脂肪变性。其机制主要涉及激活IRS1/PI3K/AKT信号通路，增加IRS1和PI3K表达及p-AKT/AKT比值，降低SREBP-1c表达，从而减少肝脏脂肪生成。
**抗阿尔茨海默病效应**：药根碱具有多靶点神经保护潜力。在PC12神经元细胞中，药根碱可降低ROS、乳酸脱氢酶（LDH）和丙二醛（MDA）水平，增强超氧化物歧化酶（SOD）活性。药根碱可抑制单胺氧化酶A（MAO-A）活性，IC??值为57.73 ± 5.26 μM。在APP/PSEN1转基因小鼠中，口服药根碱六个月可显著减少海马和皮层区域的淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块，改善Morris水迷宫测试表现。长期药根碱治疗还可改善肠道菌群失调，降低厚壁菌门/拟杆菌门比值，增加乳酸杆菌、双歧杆菌和Faecalibaculum等有益菌比例，通过肠-脑轴改善认知障碍。
**4. 药根碱的ADME研究**
药根碱的口服吸收受到理化性质的显著限制。其季铵基团带固定正电荷，氢键受体多、供体少，导致高极性和低膜通透性；中等logP值和高拓扑极性表面积进一步限制其跨肠膜能力。计算预测和体外实验表明，药根碱水溶性低、Caco-2细胞通透性差，虽人肠道吸收率中等，但作为P-糖蛋白（P-gp）底物可能发生主动外排，降低细胞内浓度和口服生物利用度。实验数据显示，药根碱口服生物利用度为43.90%（大鼠），Cmax为0.70 ± 0.08 mg/L，Tmax为47.76 ± 1.24 min，t?/?为105.64 ± 16.99 min。其表观渗透系数（Papp）为0.23–0.36 × 10?? cm/s，远低于高通透性化合物的临界值1 × 10?? cm/s。肠道吸收 mainly occurs in the proximal and middle regions，且呈浓度非依赖性。
药根碱的体内分布范围有限。预测的人稳态分布容积（VDss）为0.539 log L/kg，主要局限于血浆和细胞外液。未结合分数（Fu）为0.182，提示中等程度的蛋白结合。其血脑屏障（BBB）通透性低（log BB = -0.15），中枢神经系统（CNS）渗透性极差（log PS = -2.142），难以达到治疗相关浓度。
药根碱主要通过CYP3A4代谢，并可选择性抑制CYP1A2和CYP2D6，可能导致与依赖这些酶的药物发生代谢相互作用，但不抑制CYP2C19、CYP2C9或CYP3A4。其总清除率为1.222 log ml/min/kg，呈中等排泄速率，且不是肾脏有机阳离子转运体2（OCT2）的底物。
**8. 毒性**
药根碱的毒性预测显示其急性毒性低，AMES试验中无致突变性，最大耐受剂量为0.175 log mg/kg/day。口服LD??预测值为2.445 mol/kg（大鼠实际LD??约5500 mg/kg），慢性毒性最低观察到不良效应水平（LOAEL）为1.356 log mg/kg_bw/day。药根碱可能具有肝毒性但不引发皮肤致敏，对hERG I无抑制作用但可能抑制hERG II。90天亚慢性毒性试验（70.05 mg/kg/天）显示无体重或器官重量变化，无血液学、尿液学、尸检或组织病理学异常。在各种疾病模型中，药根碱未显示细胞毒性或对肝脏功能的影响，具有良好的安全性特征。但需注意，高浓度或长期治疗可能对某些癌细胞系产生细胞毒性，且作为OCT2的选择性抑制剂，可能与二甲双胍等药物发生相互作用，导致严重乳酸酸中毒。
**9. 讨论与结论**
药根碱作为一种天然原小檗碱类异喹啉生物碱，具有广泛的药理活性，涵盖抗菌、抗肿瘤、抗类风湿关节炎、抗糖尿病、抗高脂血症、抗肥胖、血管保护和神经保护等领域。其多靶点作用机制涉及Wnt/β-catenin、TNIK、PI3K/Akt/mTOR、NF-κB、MAPK、AMPK和Akt/eNOS等多个信号通路。然而，药根碱的临床应用受到药代动力学特性的严重制约：季铵基团导致的高极性、P-糖蛋白外排、低膜通透性和有限的CNS渗透性使其口服生物利用度低下，组织分布受限。与小檗碱和巴马汀等结构类似物相比，药根碱具有更低的急性毒性和更多样化的生物靶点，但临床证据同样匮乏。
未来研究应着重于：通过纳米制剂（如脂质体、固体脂质纳米粒）、磷脂复合物等药物递送技术改善药代动力学特性；开展长期毒性、生殖毒性、遗传毒性和致癌性等全面的安全性评价；深入阐明各信号通路在特定疾病中的优先级和差异性调控机制；最终推进至严格设计的I期临床试验，验证其在人体中的安全性、有效性和最佳剂量范围。克服这些障碍将为药根碱从实验室走向临床、成为代谢性疾病、肿瘤和神经退行性疾病等的新治疗选择奠定基础。
