将低剂量放疗与免疫疗法联合应用于免疫排斥性肿瘤患者，可增强CD8+ T细胞的活性 开放获取

《Clinical Cancer Research》：Combinatorial Delivery of Low-Dose Radiotherapy and Immunotherapy to Patients with Immune-Excluded Tumors Enhances CD8+ T-cell Functionality Open Access

　　

摘要

目的：

免疫检查点阻断（ICB）在多种肿瘤类型中均显示出疗效。然而，以低上皮内T细胞浸润为特征的“冷”肿瘤对ICB的反应较差。我们研究了低剂量放疗（LDRT）是否能够提高多发性转移性免疫排除型实体瘤患者的ICB疗效。

患者与方法：

我们进行了一项多队列I期临床试验（RACIN），共有25名患者参与，他们接受了逐渐增加剂量的LDRT联合纳武利尤单抗、伊匹单抗、阿司匹林或塞来昔布以及低剂量环磷酰胺的治疗。主要终点是安全性和耐受性；次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期和总生存期。探索性终点分析使用了LDRT治疗前后的肿瘤活检样本，对肿瘤微环境（TME）进行了单细胞分析。

结果：

联合疗法的安全性表现良好，12%至21%的患者出现了3级或更严重的不良反应。总体DCR为42%，其中一名卵巢癌患者在3年后仍保持完全缓解状态。在响应者中，CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的功能增强与DNA损伤反应特征的增强以及基线时PD-1⁺CD8⁺ TIL的存在相关。相比之下，非响应者在基线时表现出较高的免疫调节性先天淋巴细胞（如CD8 Mucosal-Associated Invariant T细胞和调节性自然杀伤细胞（NK细胞）水平，同时TME中缺乏免疫刺激性髓系细胞，并且在LDRT后TIL的放射敏感性增加。

结论：

这些发现表明，LDRT与ICB联合使用是安全的，并可能对免疫排除型肿瘤具有免疫调节作用。CD8⁺ TIL的动态变化、DNA修复反应能力以及TME的组成可能预测治疗反应，值得在更大规模的对照研究中进一步验证。