《PharmaNutrition》：Therapeutic assessment of gentisic acid in experimental polycystic ovary syndrome and associated lipid dysregulation
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Pinkesh Sahu | Aarti Tiwari | Ayush Kesharwani Gupta | Pradeep Kumar Samal
印度恰蒂斯加尔邦比拉斯普尔Guru Ghasidas Vishwavidyalaya药学院（一所中央大学）药学系，邮编495009
Pinkesh Sahu | Aarti Tiwari | Ayush Kesharwani Gupta | Pradeep Kumar Samal
印度恰蒂斯加尔邦比拉斯普尔Guru Ghasidas Vishwavidyalaya药学院（一所中央大学）药学系，邮编495009。
摘要
导致女性不孕的激素失衡被称为多囊卵巢综合征（PCOS）。PCOS的成因包括遗传因素、脂质失衡、胰岛素抵抗和氧化应激。最近，已经提出了一些针对PCOS的药物治疗方法。然而，这些治疗方法的副作用各不相同，只有少数方法能够显著改善代谢和激素失衡。阿司匹林的代谢物龙胆酸（GA）是一种从龙胆属植物根中提取的天然化合物。在多种化学和物理压力下，龙胆酸被证明具有抗炎、清除自由基和抗氧化作用。因此，本研究探讨了龙胆酸对接受来曲唑（LTZ）诱导的PCOS大鼠的潜在保护作用。结果表明，龙胆酸显著减轻了生殖和代谢功能障碍。此外，龙胆酸还对PCOS相关的不良反应具有肝保护作用。这些结果表明，龙胆酸的抗雄激素和调节代谢的特性可能有助于控制PCOS症状。因此，龙胆酸可能是治疗PCOS患者代谢和生殖问题的一个可行选择。
引言
导致女性不孕的激素失衡被称为多囊卵巢综合征（PCOS）。不孕、高睾酮水平和多囊卵巢是其主要症状[1]。据估计，18-44岁的女性中有5-10%患有PCOS[2]。流行病学研究发现了许多重要的风险因素，如遗传和环境变量[3]。尽管PCOS的确切起源尚不清楚，但一些致病因素包括氧化应激、胰岛素抵抗（IR）、脂质失衡和遗传[4][5][6]。PCOS的临床表现包括子宫内膜癌、糖尿病、不孕、月经不调、高胰岛素血症代谢综合征以及雄激素水平升高[7][8]。与PCOS相关的雄激素过多表现为月经紊乱、多毛症、痤疮和排卵不规律或缺失[9][10]。PCOS的主要成因是血液中胰岛素或黄体生成素（LH）水平升高[11]。最近的研究表明，肠道微生物群通过改变代谢、激素和炎症途径在PCOS的病理生理学中起重要作用。胰岛素抵抗、雄激素过多和类固醇激素生成减少都与肠道微生物组成变化有关[12][13]。PCOS患者通常需要接受综合治疗，包括药物治疗和生活方式调整。目前治疗PCOS的方法很少。对症治疗可以用来控制症状[14]。恢复生育能力、降低胰岛素抵抗、控制多毛症和痤疮、调节月经周期以及预防子宫内膜增生是PCOS治疗的主要实际目标[15]。
近年来，已经提出了一些针对PCOS的药物治疗方法。然而，这些治疗方法的副作用各不相同，只有少数方法能够显著改善代谢和激素失衡。这可能是影响PCOS复杂特征并预防和治疗该疾病的有效策略[16]。PCOS的标准治疗方法包括抗雄激素药物和胰岛素增敏剂。尽管这些药物有许多优点，但也存在健康风险[17]。常见的副作用包括腹胀、情绪波动、关节或肌肉疼痛、关节炎、潮热和抑郁[18][19][20]。目前最常用的PCOS治疗药物是他莫昔芬、二甲双胍和克罗米芬柠檬酸[21]。天然药物具有明确的作用机制，可能是开发安全、有效的PCOS治疗药物的可行选择[18]。然而，目前尚缺乏足够的科学证据来支持补充和替代医学的有效性和安全性。因此，需要探索新的PCOS预防和治疗方法，如药物干预[14]。
用于PCOS实验的大鼠模型包括雌二醇戊酸酯、DHEA以及青春期前雄激素过多模型[22]。尽管这些模型用于诱导PCOS，但它们并不能完全可靠或准确地反映人类的PCOS症状。来曲唑诱导的PCOS模型在许多方面与人类PCOS相似[23]。通过阻断芳香化酶并导致雄激素过多，来曲唑会引起胰岛素抵抗和高血糖等代谢异常，这些都是PCOS的特征[24][25][26]。
阿司匹林的代谢物龙胆酸（GA）是一种从龙胆属植物根中提取的天然化合物[27]。在多种化学和物理压力下，龙胆酸被证明具有抗炎、清除自由基和抗氧化作用[28]。芦荟、洋蓟和橄榄都曾被用来提取这种药物。由于其强大的肝保护、抗炎和抗氧化特性，龙胆酸有望用于治疗多种疾病，包括糖尿病肾病和类风湿性关节炎[29][30]。龙胆酸口服后容易被消化系统吸收[31]，主要通过硫酸化和葡萄糖醛酸化等结合过程在肝脏中代谢[32]。其生物活性受到母体分子及其代谢物的影响[32][33]。
此外，Nrf2通路是一种对卵巢组织炎症和氧化应激反应至关重要的转录因子[34]。研究表明，龙胆酸能刺激Nrf2通路，从而减少卵巢氧化损伤[35]。龙胆酸还能降低Keap1的表达，而Keap1是一种重要的Nrf2调节因子[36]。NF-κB参与产生促炎介质（如TNF和IL-6）[37]，并触发重要的类固醇生成分子（如CYP11A1和CYP17A1），从而加剧卵巢类固醇生成和雄激素过多[39][40][41]。龙胆酸通过抑制NF-κB通路在卵巢组织中表现出抗炎作用[35]。肥胖和胰岛素抵抗被认为是PCOS的主要致病因素。特别是胰岛素抵抗会导致代偿性高胰岛素血症，进而通过MAPK通路激活GnRH基因转录，显著增加卵巢雄激素生成[42][43]。研究表明，龙胆酸能提高血清胰岛素水平并降低血糖水平，从而改善胰岛素敏感性[36]。肝脏和卵巢是PCOS发病机制中的重要靶器官，这些效应在这些器官中尤为明显[36]。
虽然已经充分研究了龙胆酸的代谢调节、抗炎和抗氧化特性，但其在治疗PCOS中的应用尚未得到广泛探索。先前的研究表明，龙胆酸可能影响炎症途径、增强胰岛素敏感性并控制氧化应激——这些都是PCOS发病机制的重要方面[28][35][36]。由于氧化应激、胰岛素抵抗和激素失衡与PCOS密切相关，因此推测龙胆酸可能对PCOS有益。因此，本研究的目的是探讨龙胆酸在来曲唑诱导的PCOS大鼠模型中的潜在保护作用。
部分摘要
化学试剂
龙胆酸由印度孟买的Yucca Enterprises公司提供。来曲唑和二甲双胍购自东京化学工业有限公司（TCI）；羧甲基纤维素（CMC）和蒸馏水则从Guru Ghasidas Vishwavidyalaya药学院的中央药房获取。
体内实验设计和动物分组
实验使用了体重130-150克的Wistar白化大鼠。这些大鼠由Chakraborty Enterprise公司提供，该公司已在CCSEA注册（注册号……）。
结果
本研究使用了PCOS动物模型，如来曲唑诱导的PCOS模型，这些模型已通过多项实验验证，并能诱导大鼠卵巢中的PCOS。同时，还研究了不同药物对PCOS的治疗效果。根据实验设计，在整个研究过程中每天监测发情周期的变化。
讨论
多囊卵巢综合征（PCOS）是影响育龄女性的最常见的内分泌疾病，其特征是长期无排卵[54][55]。胰岛素抵抗和周围胰岛素抵抗是该代谢紊乱的重要成分[54][55]。PCOS的发病机制受到胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症的显著影响。过多的胰岛素与LH共同作用，刺激卵巢卵泡膜细胞产生雄激素，从而导致……
结论
在来曲唑（LTZ）诱导的PCOS大鼠中，观察到生殖和代谢功能障碍，如发情周期改变、多个卵巢囊肿、肝细胞丢失增加、体重和卵巢重量增加、激素紊乱、氧化应激水平升高、血脂异常和高血糖。给予50 mg/kg和100 mg/kg剂量的龙胆酸后，这些异常症状得到了显著改善。卵巢的颗粒细胞层和卵泡膜层得到改善，体重也有所减轻。
作者贡献声明
Pinkesh Sahu：撰写初稿。Aarti Tiwari：撰写、审阅和编辑、方法学设计、概念构思。Ayush Kesharwani Gupta：数据管理。Pradeep Samal：监督。
利益冲突声明
“龙胆酸在实验性多囊卵巢综合征及相关脂质失调中的治疗评估”。本手稿未提交给任何机构进行评审。所有作者声明不存在利益冲突。
