《PharmaNutrition》：Dissociation between metabolic and neurobehavioral effects of metformin in a model of chronic fructose consumption in female mice
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尤里·科尔德罗·塞雷梅塔（Yuri Cordeiro Szeremeta）|韦林顿·德·梅德埃罗斯·巴罗斯（Wellinghton de Medeiros Barros）|塔莉萨·德扎内蒂（Talissa Dezanetti）|瓦内萨·埃克莱亚·德·奥利维拉（Vanessa Ec
尤里·科尔德罗·塞雷梅塔（Yuri Cordeiro Szeremeta）|韦林顿·德·梅德埃罗斯·巴罗斯（Wellinghton de Medeiros Barros）|塔莉萨·德扎内蒂（Talissa Dezanetti）|瓦内萨·埃克莱亚·德·奥利维拉（Vanessa Ecléa de Oliveira）|佩德罗·安德烈·赫尔梅斯·阿马拉尔（Pedro André Hermes Amaral）|珍妮·巴奇·费雷拉（Jeane Bachi Ferreira）|毛里西奥·佩尼亚·库尼亚（Maurício Pe?a Cunha）|布鲁诺·皮埃尔·吉亚尔（Bruno Pierre Guiard）|爱德华多·路易斯·加斯纳尔·莫雷拉（Eduardo Luiz Gasnhar Moreira）
巴西圣卡塔琳娜联邦大学（Federal University of Santa Catarina）生理科学系，弗洛里亚诺波利斯（Florianópolis），SC 88040-900
摘要
越来越多的研究表明，过量摄入果糖会导致代谢功能障碍以及相关的神经行为障碍，包括疼痛和情绪变化。本研究探讨了二甲双胍是否能够缓解长期摄入果糖对雌性瑞士小鼠造成的代谢、痛觉和情绪方面的影响。实验中，小鼠的饮用水中添加了30%的果糖溶液，持续14周；其中一部分小鼠在最后4周内同时接受了二甲双胍治疗（剂量为4 mg/mL）。果糖喂养的小鼠出现了明显的代谢紊乱，表现为空腹高血糖、葡萄糖耐受性下降、血浆胆固醇升高，同时还伴有机械性痛觉过敏、冷刺激引起的痛觉过敏和冷痛觉增强，以及抑郁和焦虑样行为。二甲双胍治疗有效改善了血糖控制，但未能逆转痛觉过敏或情绪障碍。这些结果表明，在当前实验条件下，二甲双胍带来的代谢改善并未伴随神经行为方面的显著改善。
引言
疼痛是与代谢紊乱相关的一种最令人困扰和致残的并发症，它会通过损害身体功能、扰乱睡眠和恶化情绪来严重影响生活质量[1]、[2]。鉴于这种临床关联，越来越多的研究认为，破坏代谢稳态的饮食因素是导致疼痛相关脆弱性的关键因素[3]、[4]。现代西方饮食中常见的长期果糖摄入已被证实会导致代谢紊乱[5]，引发类似神经病变的疼痛症状，增加啮齿动物的痛觉反应性[6]，加剧情绪障碍[7]、[8]，并引发其他神经内分泌失衡[9]。这些观察结果支持将果糖暴露作为研究长期过量摄入糖分生理后果的相关实验模型。
鉴于女性在疼痛方面的负担更重、影响更大[10]、[11]、[12]，且实验中表现出更高的疼痛敏感性和残疾程度[13]，同时有证据表明女性是糖尿病性周围神经病变的风险因素[14]，本研究重点关注了雌性小鼠。此前我们对暴露于15%或30%（w/v）果糖环境中的瑞士小鼠进行的研究发现，30%浓度下的影响更为显著，且存在性别差异：雄性小鼠的代谢改变更为明显，而雌性小鼠则表现出更明显的抑郁样行为[7]，这与已有研究结果一致[15]、[16]。
二甲双胍是一种常用的抗糖尿病药物，其降糖作用已被广泛认可，但其治疗潜力不仅限于血糖控制[17]、[18]、[19]。除了控制血糖外，二甲双胍还被发现能调节与饮食引起的功能障碍相关的生物通路，如低度炎症、免疫信号传导和肠道屏障功能，这些通路与痛觉和情绪障碍有关[20]、[21]。最新研究表明，二甲双胍可能通过抗炎和免疫调节机制改善饮食引起的代谢、炎症和行为异常[22]、[23]。与现有文献一致，我们的研究显示，每天口服200 mg/kg的二甲双胍连续21天可改善西方饮食引起的雄性小鼠的代谢和神经行为障碍[8]。在同一研究中，使用相同剂量和疗程时，二甲双胍也改善了链脲佐菌素诱导的1型糖尿病模型中雄性小鼠的神经行为障碍，尽管血糖水平仍然偏高，这表明其效果并非完全依赖于血糖的正常化。多项研究还表明二甲双胍具有直接的中枢作用，例如在中脑前额叶皮层的AMPK依赖性抗焦虑效应[24]，以及在胰岛素抵抗小鼠中通过增强海马区5-羟色胺信号传导产生抗抑郁和抗焦虑作用[25]。
基于这些发现，本研究通过饮用水给予二甲双胍，以实现整个治疗期间的持续口服暴露。我们进一步探讨了在这种给药方式下，二甲双胍是否能够改善血糖控制，以及这种代谢效应是否会对果糖喂养的雌性小鼠的痛觉和情绪状态产生影响。
章节摘录
实验动物
实验所用25只雌性瑞士小鼠来自巴西圣卡塔琳娜联邦大学（UFSC，弗洛里亚诺波利斯）的动物实验设施。实验开始时，小鼠年龄为8–9周，体重约为40克。每笼子饲养3–4只小鼠，笼子尺寸为42×34×17厘米，铺有松木屑作为垫料，环境温度控制在23±1°C，光照周期为12小时光照、12小时黑暗（早上7点开灯），小鼠可自由摄取食物和水。笼子内还配备了纸管...
高果糖饮食会导致小鼠出现代谢紊乱，而二甲双胍治疗可部分逆转这种紊乱
从基线到第14周，各组小鼠的体重增加百分比没有显著差异（单因素方差分析：F(2,22) = 3.09，p = 0.066；图2A）。当仅分析治疗期（第10–14周）的体重变化时，发现组间存在显著差异（单因素方差分析：F(2,22) = 12.22，p ≤ 0.05），FT+MET组的体重增加量低于CT组和FT组（Tukey检验，两种比较均p < 0.01；图2B）。每周每只小鼠的饮水量...
讨论
实验结果表明，长期（14周）摄入30%果糖的雌性瑞士小鼠出现了代谢、行为和痛觉方面的异常。在代谢方面，果糖喂养的小鼠表现出空腹高血糖和葡萄糖耐受性下降，这与我们之前使用类似果糖处理方案的研究结果一致[7]。在当前实验条件下，二甲双胍有效降低了空腹高血糖并改善了葡萄糖耐受性...
结论
二甲双胍有效改善了血糖控制，但未能逆转长期果糖暴露引起的雌性瑞士小鼠的痛觉和情绪障碍。在当前实验条件下，这些结果支持二甲双胍的代谢效应与神经行为效应之间存在分离。由于未进行直接的机制研究，这种分离的原因尚待确定。
作者贡献声明
爱德华多·路易斯·加斯纳尔（Eduardo Luiz Gasnhar）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、项目监督、资源管理、数据管理及概念构思。布鲁诺·皮埃尔·吉亚尔（Bruno Pierre）：负责撰写、审稿与编辑、结果验证。韦林顿·德·梅德埃罗斯·巴罗斯（Wellinghton de Medeiros）：负责撰写、初稿撰写、数据分析。塔莉萨·德扎内蒂（Talissa Dezanetti）：负责方法学设计及实验实施。尤里·科尔德罗·塞雷梅塔（Yuri Cordeiro）：负责撰写、方法学设计、实验实施、数据管理及概念构思。珍妮·巴奇·费雷拉（Jeane Bachi）：
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
本研究得到了巴西国家科学技术发展委员会（Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, CNPq）、高等教育人员培训协调局（Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES）以及圣卡塔琳娜州研究与创新基金会（Funda??o de Amparo à Pesquisa e Inova??o do Estado de Santa Catarina, FAPESC；公告编号25/2025）的财政支持。E.L.G.M.持有CNPq提供的研究生产力奖学金。
