《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Sequential 5-Fluorouracil–Photodynamic Therapy: A Mechanism-Based Approach to Actinic Keratosis
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背景：日光性角化病是由慢性紫外线暴露引起的常见癌前病变，且常发生于日晒损伤皮肤区域，这些区域可存在亚临床异型增生。
目的：总结短程外用5-氟尿嘧啶（5-FU）预处理后联合日光介导光动力治疗（dPDT）用于日光性角化病场导向管理的机制学依据、临床证据、安全性特
背景：日光性角化病是由慢性紫外线暴露引起的常见癌前病变，且常发生于日晒损伤皮肤区域，这些区域可存在亚临床异型增生。
目的：总结短程外用5-氟尿嘧啶（5-FU）预处理后联合日光介导光动力治疗（dPDT）用于日光性角化病场导向管理的机制学依据、临床证据、安全性特征及实际应用考量。
方法：研究人员对通过主要生物医学数据库全面检索获得的随机对照试验、分区对照研究、机制研究及队列报告进行了叙述性综合分析。
结果：一项个体内随机试验显示，在日光-PDT之前使用4% 5-FU乳膏预处理可获得更优的总体清除率，分别为87%与74%，且在较厚的II级病灶中优势尤为明显。纳入综述的各项研究表明，5-氟尿嘧啶后序贯日光光动力治疗可获得更高的完全病灶清除率，尤其适用于II级病例。这些获益可持续至12个月，同时复发率较低且患者满意度较高。尽管该联合方案与暂时性红斑和脱屑相关，但这些不良反应程度较轻，且在已报道试验中未导致治疗中断。
结论：在dPDT之前进行短程外用5-FU预处理是一种在生物学上合理且具有临床前景的策略，可改善日光性角化病的病灶清除与病变区域清除，尤其适用于中等厚度病灶。仍需开展更大样本、多中心、随机化试验，并采用标准化方案和更长随访，以明确最佳给药剂量、时序安排及其在高角化重度病灶中的适用性。
1. Introduction
本文围绕日光性角化病（AK）的场导向治疗优化展开，指出AK是由慢性紫外线暴露诱导的常见皮肤癌前病变，也是皮肤鳞状细胞癌发生过程中的早期环节。该病在老年人及浅肤色人群中更为常见，且发病率持续上升，提示及早干预对于阻断恶性进展具有重要意义。文中进一步强调，AK不仅表现为可见病灶，还常存在于场癌变区域，即临床外观正常的皮肤中亦可能潜藏异型增生改变，这使治疗目标不仅限于单个病灶清除，还需兼顾整个受损区域的亚临床病变控制。基于此，作者将研究重点聚焦于短程外用5-氟尿嘧啶（5-FU）预处理联合日光介导光动力治疗（dPDT）的序贯方案，旨在提升场治疗效果。
2. Mechanism Of Action
本节系统阐述了5-FU与光动力治疗（PDT）联用的机制基础。5-FU通过转化为氟脱氧尿苷一磷酸（FdUMP）抑制胸苷酸合成酶，进而干扰脱氧核糖核酸（DNA）合成，并优先诱导异型角质形成细胞凋亡。其代谢产物还可错误掺入核糖核酸（RNA）与DNA中，破坏RNA成熟与加工过程并造成DNA损伤，最终导致细胞凋亡。作者认为，这种细胞毒作用可减少角化增厚病灶的负荷，从而促进5-氨基乙酰丙酸（ALA）或甲基氨基乙酰丙酸酯（MAL）等光敏剂更深层、更均匀地渗透。除此之外，5-FU诱发的局部炎症反应及创面修复过程可能形成有利于增强光毒效应的微环境，共同提高病灶清除率。文中还指出，5-FU对新发病灶形成影响有限，这与其主要清除现存异型角质形成细胞、而不能逆转慢性紫外线驱动的场癌变基础状态有关。机制研究还提示，5-FU能够提高病灶内原卟啉
IX（PpIX）积聚，其潜在原因是通过上调粪卟啉原氧化酶并下调亚铁螯合酶来调控血红素合成相关酶，从而增强PDT的光毒效能。文章援引个体内随机试验结果，进一步从临床层面支持这一机制解释，尤其显示该策略在II级较厚病灶中更具优势。
3. Methodology for Literature Search
本节描述了文献检索与研究纳入方法。作者采用叙述性综述设计，系统检索了PubMed/MEDLINE、Cochrane Library、Scopus、Web of Science及Google Scholar等数据库，同时追溯已纳入文献、既往系统综述与Meta分析的参考文献列表，以补充相关研究。检索策略未对发表状态及语言设置限制，关键词综合采用医学主题词与自由词，包括“Actinic Keratosis”“Photodynamic Therapy”“PDT”“ALA-PDT”“MAL-PDT”“DL-PDT”“Fluorouracil”“5-FU”等，并结合随机对照试验相关术语。所有检索结果被导入EndNote X8.1去重，由两位作者独立筛选文献，若存在分歧则由第三位作者裁决。最终纳入的证据类型包括文献综述、随机对照试验以及前瞻性或回顾性队列研究，前提是研究内容涉及5-FU用于AK治疗。整体来看，本节说明该文虽非严格系统评价，但在证据整合过程中采用了较为规范的文献检索和筛选路径。
4. Clinical Trial Insights
本节总结了序贯性5-FU联合PDT在AK治疗中的核心临床证据。作者指出，多项前瞻性研究已提示该方案具有较好疗效。早期随机个体内试验显示，在PDT前进行外用5-FU预处理可提高治疗反应，且在I级、II级和III级AK病灶中均观察到较高的清除率，提示预处理可能同时增强浅表及较厚病灶的治疗敏感性。随后，Wiegell等开展的随机个体内试验纳入60例患者，采用4% 5-FU预处理7天后联合dPDT，与dPDT单药相比，3个月时联合方案完全清除率为87%，对照组为74%；其中II级AK获益最为显著，清除率分别为79%与55%。治疗总体耐受性良好，最常见局部反应为一过性红斑。进一步的12个月随访结果显示，联合方案的疗效具有持续性，完全清除率仍显著高于单用dPDT，且复发率更低，新发AK病灶数量亦更少，提示该方案不仅改善单次疗效，也可能增强病变区域控制效果。作者还提到，其他较小样本的分区对照研究同样观察到5-FU后接ALA-PDT对于中等厚度病灶的优势。综合来看，本节认为短疗程5-FU预处理后再实施PDT，尤其是dPDT，可在多发性或中等厚度AK患者中获得更优的短期及中期结局。
5. Comparison With Other Treatments
本节将序贯方案与其他常用场导向治疗进行比较。传统外用5-FU被认为是疗效较强的局部治疗之一，但通常需持续用药数周，且局部炎症反应明显，可能影响依从性。咪喹莫特（imiquimod）作为免疫调节治疗，同样存在疗程较长及局部免疫反应较重的问题，可出现红斑、结痂及疼痛。3%双氯芬酸凝胶（diclofenac 3% gel）耐受性较好，但整体疗效相对较弱，且需要60–90天较长疗程。替班布林（tirbanibulin）作为微管抑制剂，具有5天短疗程优势，但长期疗效证据仍有限。相比之下，PDT具有美容结局好、治疗时间短和患者满意度高等优点，但在较厚或高角化病灶中的疗效受限。作者据此指出，5-FU预处理联合dPDT可能在保留PDT程序性优势的同时，克服其在中等厚度病灶中的局限。现有随机试验证据显示，该序贯方案较PDT单药可显著提高病灶清除率，尤其适用于II级AK，因此可被视为对既有场导向治疗的一种优化路径。
6. Patient Safety and Satisfaction
本节重点讨论安全性与患者体验。综合现有临床研究，5-FU预处理后联合dPDT总体呈现良好安全性特征，不良反应以可控的局部皮肤反应（LSRs）为主，包括红斑、脱屑及轻至中度不适。这些反应通常被视为药物作用机制的组成部分。文中指出，联合治疗可增加中重度红斑发生频率，例如相关研究中联合组为88%，而dPDT单药组为41%；但此类反应多为暂时性，且在已回顾试验中未导致停药或中断治疗。在手部等肢端区域，联合方案与单药方案在疼痛和红斑程度上差异不明显，提示5-FU预处理未必增加即刻操作不适。患者满意度方面，12周随访时有75%的受试者对联合治疗表示“非常满意”，作者认为这很可能与较厚Olsen II级病灶的清除效果更佳有关。文中还提及，恢复期可辅以氧化锌或硼酸等支持治疗以改善耐受性。总体而言，本节认为该序贯治疗在较大面积病变区域中能够维持疗效、安全性与患者报告结局之间的良好平衡。作者同时指出，未来仍需进一步明确达到最大协同作用所需的最短5-FU用药时间、12个月以上的长期复发规律、高级别高角化病灶的处理策略，以及5-FU用药与dPDT实施之间的最佳时间间隔。
7. Clinical and Future Implications
本节从临床应用与未来研究方向两个层面进行延展。作者认为，5-FU预处理联合dPDT为改善AK治疗结局提供了一种具有可操作性的策略。其临床价值在于，5-FU可通过选择性杀伤异型角质形成细胞并减轻角化屏障，增强dPDT中光敏剂的渗透与作用效率，从而提升病灶清除效果，尤其适用于广泛场癌变或较厚病灶患者。该策略在实际应用中可能减少侵入性处理需求，并为大面积日晒损伤皮肤提供兼顾依从性与满意度的有效方案。对于未来研究，作者建议重点优化治疗方案参数，包括5-FU预处理理想持续时间及与dPDT之间的最佳间隔；开展更长期随访以观察持续清除与复发情况；深入探究增强疗效背后的分子机制，如细胞凋亡诱导及抑癌通路相关变化；并将研究对象扩展至高级别或高角化病灶，以拓宽该联合疗法的适用范围。
8. Conclusion
结论部分指出，AK的治疗正在持续演进，临床目标是在提高病灶清除率的同时维持良好安全性和美容学结局。PDT与外用5-FU各具优势，但也各有局限，因此联合策略具有现实探索价值。5-FU预处理可通过促进光敏剂渗透并靶向异型角质形成细胞，为增强PDT疗效提供合理的生物学基础。尽管早期研究结果具有前景，但现有证据总体上仍然有限且存在异质性，因此在该策略被广泛纳入常规临床实践前，仍需设计更完善的随机对照试验，以进一步明确其长期有效性、耐受性及以患者为中心的临床获益。
