难治性1型黄斑区新生血管(macular neovascularization, MNV)中快速血管修剪与重塑：法瑞希单抗(faricimab)的定量扫源光相干断层扫描血管成像(swept-source OCT angiography, SS-OCTA)研究

《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Rapid Vascular Pruning and Remodeling in Refractory Type 1 Macular Neovascularization: A Quantitative Swept-source OCT Angiography Study of Faricimab

　　

目的：应用定量扫源光相干断层扫描血管成像(SS-OCTA)评估玻璃体腔内注射法瑞希单抗(faricimab)对治疗抵抗型1型黄斑区新生血管(macular neovascularization, MNV，含息肉样脉络膜血管病变polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)新生血管网络的结构影响。方法：对21例经强化玻璃体腔抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)治疗后仍无效的1型MNV（含PCV）患者行回顾性单中心队列研究。患者转换为单次faricimab注射，于基线及第14天复查。采用SS-OCTA行定量分析，包括灌注指数、血管成分分割（主干trunk vs. 毛细血管capillary）、分形分析（分形维数fractal dimension [FD]及孔隙率lacunarity）以量化病灶复杂程度及修剪(pruning)情况。结果：尽管既往治疗负担重（平均11.8±6.5次注射），仍观察到显著功能与解剖学改善。最佳矫正视力(best-corrected visual acuity, BCVA)提高(P＝0.0088)，最大色素上皮脱离(pigment epithelial detachment, PED)高度降低(P＝0.0008)，中心凹视网膜厚度(central foveal thickness, CFT)及中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness, SFCT)减小。关键的是，SS-OCTA显示新生血管网络显著回退——灌注面积(P＝0.0002)及血管密度(vessel density, VD，P＝0.0019)下降；组分分析示顽固性主干及毛细血管均发生回退；分支复杂度降低（交点数intersection points [IPs]，P＝0.0017；FD，P＝0.001），孔隙率增加(P＝0.0102)，定量证实新生血管树发生"修剪"。结论：玻璃体腔注射faricimab可使难治性MNV新生血管结构快速回退。定量SS-OCTA结果表明，Ang-2/VEGF-A双通路抑制可致主干及毛细血管均发生血管修剪，提示其在结构重塑方面可能优于传统抗VEGF治疗。

本研究发表于《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》。

一、研究背景与立项依据

新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration, nAMD)以黄斑区新生血管(macular neovascularization, MNV)为特征，其中1型MNV（发生于视网膜色素上皮retinal pigment epithelium, RPE下方，含息肉样脉络膜血管病变polypoidal choroidal vasculopathy, PCV）在亚太地区多见且易对抗VEGF治疗产生耐药，约10–15％患者反应欠佳。法瑞希单抗(faricimab)为同时抑制VEGF-A与血管生成素-2(angiopoietin-2, Ang-2)的双特异性抗体，TENAYA和LUCERNE试验证实其对初治nAMD有效，但真实世界中faricimab对难治性1型MNV新生血管网络本身结构影响——即新生血管形态学重塑(vascular remodeling/pruning)——尚缺乏基于定量OCTA的证据。研究人员据此开展本研究，旨在用定量扫源光相干断层扫描血管成像(swept-source OCT angiography, SS-OCTA)评估单次faricimab注射后14天内耐药1型MNV的新生血管网络回退与拓扑结构改变，探讨Ang-2/VEGF-A双通路抑制促血管修剪(vascular pruning)的作用。

二、主要关键技术方法概要

回顾性单中心队列纳入21眼（20例）经≥6个月传统抗VEGF治疗仍有持续性视网膜内液(intraretinal fluid, IRF)和/或视网膜下液(subretinal fluid, SRF)的1型MNV（典型1型MNV 11眼，PCV 10眼），均转为单次玻璃体腔faricimab注射并于基线及注射后第14天复查。采用6×6 mm SS-OCTA（VG200L DREAM OCT?系统，512×512像素，4次平均）采集图像，选取信号强度≥7/10的图像导入ImageJ处理。定量指标含MNV灌注面积、MNV血管面积、MNV血管密度(vessel density, VD＝MNV血管面积/MNV灌注面积×100％)、主干(trunk)与毛细血管(capillary)血管面积（毛细血管面积＝总MNV血管面积－主干血管面积）、血管交点数(intersection points, IPs，经二值化骨架化后用Analyze Skeleton插件计数)、分形维数(fractal dimension, FD)与孔隙率(lacunarity, LAC，基于box-counting算法用FracLac插件计算)。结构参数含最佳矫正视力(best-corrected visual acuity, BCVA，LogMAR)、中心凹视网膜厚度(central foveal thickness, CFT)、平均中心视网膜厚度(central retinal thickness, CRT)、中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness, SFCT)、最大色素上皮脱离(maximum pigment epithelial detachment, mPED)高度、中心凹体积(central foveal volume, CFV)、IRF及SRF体积、黄斑无血管区(foveal avascular zone, FAZ)面积和周长。配对t检验比较基线与术后14天差异，P＜0.05为差异有统计学意义。

三、研究结果

3.1 患者人口学与临床特征(Patient demographics and clinical characteristics)

21眼平均年龄72.1±8.6岁，女性52.4％；基线BCVA 0.80±0.63 logMAR，既往平均接受11.8±6.5次抗VEGF注射（阿柏西普aflibercept 13眼、雷珠单抗ranibizumab 13眼、康柏西普conbercept 4眼），20眼伴IRF、18眼伴SRF，确诊含典型1型MNV 11眼及PCV 10眼，符合难治性1型MNV入组标准。

3.2 视功能与结构结局(Visual and structural outcomes)

单次faricimab注射后第14天，BCVA由0.80±0.63 logMAR提升至0.63±0.64 logMAR（P＝0.0088）。CFT由297.76±179.87 μm降至230.36±146.44 μm（P＝0.0001），平均CRT由313.62±83.92 μm降至289.87±60.88 μm（P＝0.0063），SFCT由271.12±113.29 μm降至246.57±99.15 μm（P＝0.0180），CFV由12.78±6.09 mm³降至11.74±4.77 mm³（P＝0.0128）。mPED高度由366.50±250.72 μm降至288.93±213.31 μm（P＝0.0008）。SRF体积由0.25±0.45 mm³降至0.10±0.13 mm³（P＝0.0920，呈吸收趋势但未达统计学显著），IRF体积、FAZ面积及FAZ周长无显著变化。研究人员得出结论：单次faricimab可早期改善难治性1型MNV的BCVA并减轻视网膜及RPE下积液，尤其显著降低mPED高度。

3.3 黄斑区新生血管定量分析(Quantitative MNV Analysis)

第14天MNV灌注面积由6.38±5.92 mm²降至5.12±5.25 mm²（P＝0.0002），MNV血管密度由63.65±10.75％降至54.79±9.21％（P＝0.0019）。主干MNV面积由1.65±1.51 mm²降至1.09±1.28 mm²（P＝0.0003），毛细血管MNV面积由2.65±3.44 mm²降至1.75±2.43 mm²（P＝0.0105），提示主干与毛细血管均发生回退。血管交点数(IPs)由344±345降至252±288（P＝0.0017），分形维数(FD)由1.69±0.17降至1.61±0.23（P＝0.0010），孔隙率(LAC)由0.18±0.06升至0.24±0.09（P＝0.0102）。研究人员得出结论：faricimab致MNV灌注面积缩小、血管密度下降，主干与毛细血管双重回退，分支复杂度(FD、IPs)降低及孔隙率(LAC)升高定量证实新生血管树发生修剪(pruning)与结构简化。

四、讨论与结论总结（翻译结论部分）

现有抗VEGF治疗部分1型MNV患者疗效不佳，faricimab通过VEGF-A与Ang-2双通路抑制在初治nAMD中已被证实有效，但短期对耐药MNV新生血管结构重塑的直接影像学生物标志物证据有限。本研究在既往经大量抗VEGF治疗仍无效的1型MNV中，发现单次玻璃体腔faricimab注射14天内即可获得BCVA改善及解剖学积液减少（含mPED高度显著降低），更重要的是SS-OCTA定量揭示MNV灌注面积与血管密度下降，主干与毛细血管均回退，FD与IPs降低、LAC升高，表明Ang-2/VEGF-A双通路抑制可诱导顽固性新生血管的血管修剪与拓扑结构简化（血管正常化/vascular normalization相关机制），提示faricimab在促进新生血管结构重塑方面可能具超越传统单靶点抗VEGF治疗的潜力。研究局限性含回顾性设计、样本量小、随访期短（仅14天）及未设同期对照组、未按典型1型MNV与PCV行亚组分析，需更大样本前瞻性长期研究验证。

结论翻译（Conclusions）：玻璃体腔注射faricimab在难治性1型MNV中显示出显著的短期疗效。除功能改善外，定量SS-OCTA分析揭示新生血管发生深层重塑，表现为毛细血管与主干血管均被修剪及网络复杂性降低。这些发现提示VEGF-A与Ang-2双通路抑制可为对传统抗VEGF治疗反应不佳的nAMD患者提供一种治疗选择。