综述：基于黏膜黏附给药系统的植物源治疗药物研发：机制、制剂策略、临床转化及未来展望

《Phytomedicine Plus》：Advancing Plant-Derived Therapeutics through Mucoadhesive Drug Delivery Systems: Mechanisms, Formulation Approaches, Clinical Translation, and Future Directions

　　

植物源天然产物虽具备多样的药理活性，但其临床转化常受限于水溶性差、稳定性不足、渗透性低、清除速率快及由此导致的生物利用度低下等问题。黏膜黏附给药系统(MDDS)通过将药物滞留于黏膜表面、增强吸收、实现部位特异性与控释给药及提升疗效，已成为应对上述生物药剂学挑战的重要策略。本综述系统梳理了面向植物源天然产物的MDDS研究进展，涵盖黏膜黏附的基础机制、黏附聚合物类型、制剂策略、给药途径及表征分析方法。重点讨论了纳米粒(NPs)、脂质体、脂质-聚合物杂化系统、水凝胶、微球及黏膜黏附膜等递送平台在改善植物化学成分药代动力学与药效学性能中的作用。同时汇总了当前将天然生物活性成分整合入黏膜黏附体系的临床试验、专利技术及已上市产品。尽管已取得显著进展，该领域仍面临天然化合物理化性质变异大、稳定性问题、聚合物筛选困难、放大生产障碍及监管壁垒等挑战。硫醇化聚合物、刺激响应系统、智能脂质载体、先进分析工具及人工智能辅助制剂设计等新兴策略，为进一步优化天然产物MDDS提供了新机遇。总体而言，MDDS是一种多功能且具有转化潜力的平台技术，能够充分释放植物化学成分的医疗价值，推动其从实验室研究走向临床应用。

1. 1.
   植物源天然产物在现代治疗中的应用
   植物源天然产物主要来源于植物、海洋生物、微生物及动物，其中植物化学成分在疾病防治中历史悠久，传统中医与阿育吠陀医学均广泛采用。世界卫生组织数据显示全球约75%的人口依赖草药进行医疗保健，且约50%经FDA批准的药物源自植物化学成分或其衍生物，如吗啡、紫杉醇、阿司匹林与长春新碱等。植物次生代谢产物是其发挥治疗作用的核心，主要分为萜类、酚类化合物（黄酮类、简单酚类及单宁）、生物碱、甾体及甾体皂苷四大类。这些成分别具备抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒、抗衰老、抗氧化、抗糖尿病、神经保护、心血管保护及免疫调节等多重药理活性，在静脉疾病、肿瘤、疟疾、皮肤损伤等多种病症的治疗中具有重要价值。然而，这类物质普遍存在水溶性差、稳定性不足、溶出度低、吸收受限、渗透性差、生物利用度低及成分变异性高等生物药剂学缺陷，严重制约了其临床转化与疗效发挥，亟需新型给药策略予以突破。
2. 2.
   黏膜黏附给药系统的概述与机制基础
   2.1 黏膜黏附的性能优势与影响因素
   黏附指两种表面通过界面力实现的物理或化学结合，发生于生物组织中的黏附则称为生物黏附，而给药系统与黏膜表面的特异性结合即为黏膜黏附。MDDS通过延长药物在胃肠道等部位的滞留时间、避免首过效应、减少药物在严苛胃环境中的降解、实现部位特异性与控释给药，显著提升药物的局部与全身疗效，并降低给药频次、成本及不良反应。其性能主要受聚合物分子量、亲水性、交联度、浓度、电离状态、界面pH值及溶胀/水合程度等因素调控：高分子量聚合物通常表现出更强的黏附力，适度溶胀可暴露更多功能性基团以促进相互作用，而过度交联会降低聚合物链柔性与黏膜穿透能力；阴离子聚合物因兼具良好水合度与链柔性的特点，其黏膜亲和力普遍高于阳离子与非离子聚合物；界面pH则通过影响聚合物质子化状态与溶胀行为，直接决定其黏附效能。

2.2 黏膜黏附给药的核心驱动机制

黏膜黏附由氢键、范德华力、静电作用及硫醇化聚合物的共价键等多种分子相互作用共同维持，分为接触阶段与固结阶段：接触阶段通过给药系统的润湿、铺展与水合，使其与黏膜表面紧密贴合，聚合物溶胀进一步增大界面接触面积；固结阶段则通过扩散与脱水作用形成稳定黏附，扩散理论认为黏附聚合物链与黏液糖蛋白链的相互穿透及次级键形成是核心，而脱水理论强调界面水分减少可增强分子间作用力。目前学界主要提出六种经典机制：电子理论认为界面电子转移形成的双电层产生吸引力；扩散理论关注聚合物与黏蛋白链的相互穿透深度，受接触时间、化学结构相似性等因素影响；吸附理论强调界面处氢键与范德华力的协同效应；润湿理论适用于液态或半固态体系，通过接触角与铺展系数评估黏附潜力；断裂理论聚焦于分离黏附界面所需的力；机械理论则认为黏膜表面的粗糙结构可使给药系统嵌入并形成机械互锁。这些机制共同解释了MDDS在不同生理环境下的黏附行为。

1. 3.
   基于黏膜黏附给药系统的植物源天然产物制剂开发
   3.1 植物源天然产物的黏膜黏附给药途径
   MDDS可通过多种黏膜途径递送植物化学成分：口服途径（颊黏膜、舌下）可避免首过代谢与酶解，延长药物滞留时间，适合需要速效或控释的活性成分；眼部途径通过聚合物与结膜黏蛋白结合，克服眨眼与泪液冲刷导致的药物快速流失，提升眼用制剂的角膜滞留与疗效；鼻黏膜因上皮孔隙率高、血管丰富，可实现快速吸收并绕过肝脏首过效应，尤其适合需快速起效或中枢靶向的植物成分，但需解决鼻腔不适与黏液纤毛清除过快的问题；胃肠道途径可通过聚合物包衣实现胃部或肠道靶向滞留与控释，提升难溶性植物成分的口服生物利用度；阴道与直肠途径则主要用于局部治疗，避免首过代谢的同时延长药物在病灶部位的滞留时间。给药途径的选择需综合考量治疗目标、药物理化性质及制剂特征，纳米技术的融入进一步拓展了各途径的应用潜力。

3.2 植物源天然产物黏膜黏附给药常用聚合物

壳聚糖(CS)、羧甲基纤维素(CMC)、海藻酸钠、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、卡波姆、结冷胶、透明质酸(HA)等天然或合成聚合物是构建MDDS的核心材料。壳聚糖因带正电可与负电性黏蛋白产生静电吸引，且具备良好的生物相容性与降解性，被广泛应用于纳米粒、脂质体、水凝胶、微球及黏膜膜的制备，用于递送姜黄素(CUR)、非瑟酮、百里醌、胡椒碱、甜菜根提取物等多种植物成分；海藻酸钠常与壳聚糖复合用于结肠靶向或阴道给药；卡波姆则多用于口腔、牙周及皮肤外用凝胶，以增强黏附强度与缓释性能；羟丙基甲基纤维素(HPMC)常作为薄膜或骨架材料用于口腔与阴道制剂。这些聚合物通过改善药物稳定性、增强黏膜滞留、促进渗透吸收及实现控释，有效提升了植物化学成分的递送效率与治疗窗。

3.3 天然产物的制剂策略

3.3.1 纳米粒(NPs)

纳米粒粒径介于1-1000 nm，可分为有机（胶束、脂质体、聚合物纳米粒等）与无机（氧化铁、金、二氧化硅等）两类，能有效改善植物成分的水溶性、稳定性与口服生物利用度。经壳聚糖、海藻酸钠等黏膜黏附聚合物修饰后，纳米粒可进一步延长胃肠道滞留时间并增强黏膜穿透能力，其核心评价指标包括粒径、包封率(EE%)、ζ电位及多分散指数(PDI)。其中聚合物胶束由两亲性共聚物自组装形成，疏水内核可包裹难溶性植物成分，经胆酸等疏水基团修饰的壳寡糖可形成具备黏膜黏附功能的胶束；脂质体由磷脂单/双层构成，可包载亲水或疏水植物成分，经壳聚糖或Eudragit包衣后可抵御胃酸破坏并延长黏膜滞留；脂质-聚合物杂化纳米粒结合了聚合物纳米粒的稳定性与脂质载体的高载药量优势，以壳聚糖等为外壳的杂化系统可同时实现疏水性植物成分的高效负载、黏膜黏附及肠道上皮细胞摄取增强。

3.3.2 聚合物水凝胶

聚合物水凝胶是由三维网络结构构成的亲水性体系，可吸收大量水分与生物流体，具备类组织质地、良好生物相容性及可调的溶胀性能。以壳聚糖、卡波姆、HPMC、海藻酸钠等为基质的水凝胶，尤其适合装载芦荟等亲水性植物提取物，用于皮肤创伤修复、口腔黏膜炎等局部治疗，也可与纳米粒复合以提升药物靶向性与生物利用度，减少全身毒性。

3.3.3 微球

微球是粒径1-1000 μm的可流动球形微粒，多由海藻酸钠、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、壳聚糖等可降解聚合物制备，可实现植物成分（如姜黄素、人参皂苷）的缓释与长效滞留，其黏膜黏附性能有助于提升药物在胃肠道或口腔局部的生物利用度。

3.3.4 黏膜黏附聚合物膜

黏膜黏附聚合物膜为薄型柔性制剂，可紧密贴合黏膜表面并实现药物控释，常以HPMC、壳聚糖、海藻酸钠、卡波姆等为基质，广泛用于口腔溃疡、牙龈炎、牙周炎及口腔念珠菌感染等口腔疾病的局部治疗，通过延长药物在病灶的滞留时间显著提升植物成分的生物利用度。

现有研究已开发出包括纳米粒、脂质体、脂质-聚合物杂化纳米粒、立方液晶纳米粒、纳米胶囊、水凝胶、微球、聚合物膜及微囊在内的多种MDDS平台，针对溃疡性结肠炎、口腔感染、牙周病、皮肤损伤、神经退行性疾病等数十种适应症完成了体外与体内药效验证，证实其在提升包封率、黏膜黏附强度、药物渗透性及生物利用度方面的显著优势。

1. 4.
   植物源黏膜黏附给药系统的表征分析策略
   4.1 理化表征
   理化表征是评估MDDS性能的基础，主要包括粒径、PDI、ζ电位、形态学、EE%及释药动力学的测定。动态光散射(DLS)是分析纳米粒粒径分布与ζ电位的核心技术，扫描电镜、透射电镜及原子力显微镜可用于观察制剂微观形态；EE%通常通过离心超滤后结合高效液相色谱(HPLC)定量游离与总药物浓度计算；释药动力学则多采用透析袋法，将累积释药率对时间拟合至零级、一级或Higuchi模型，以明确其释放机制。这些参数直接决定制剂的稳定性、黏膜黏附能力与体内外疗效。

4.2 生物学评价：体外黏膜黏附分析与体内治疗效果

体外黏膜黏附强度常通过改良双臂天平法或流变学方法测定，量化分离制剂与黏膜组织所需的力，其结果直接关联药物的体内滞留时间。完成理化与体外黏附评价后，需通过动物模型开展体内疗效验证，例如采用5-氟尿嘧啶诱导的大鼠口腔黏膜炎模型评估载药黏膜片的抗炎与溃疡修复效果，或通过大鼠药代动力学实验比较纳米粒与普通混悬液的生物利用度差异。微流控器官芯片、多视图深度学习框架（人工智能/机器学习模型）及活体显微镜(IVM)等新兴分析工具，可进一步模拟人体生理环境、预测纳米粒行为与实时可视化制剂-组织相互作用，加速MDDS的转化进程。

1. 5.
   植物源黏膜黏附给药系统的临床试验进展
   目前已完成的临床试验均聚焦于口服途径，涵盖复发性阿弗他溃疡、放射性口腔黏膜炎、牙周术后疼痛、口臭及口腔鳞状细胞癌预防等多种适应症，剂型包括黏膜黏附溶液、片剂、膜剂、凝胶、贴片及咀嚼胶。试验结果表明，含咖啡酸、姜黄素、洋甘菊、肉桂醛、石榴花提取物等的MDDS可显著缩小溃疡直径、减轻疼痛评分、降低口腔黏膜炎严重程度并改善患者生活质量，且安全性良好。这些临床数据为MDDS的产业化与市场化提供了关键证据。
2. 6.
   含植物源生物活性成分的黏膜黏附给药系统专利产品
   现有专利产品仍以口服给药为主，如含接骨木、积雪草与紫锥菊提取物的黏膜黏附片剂，可在口腔内滞留1-5小时用于治疗黏膜损伤；含海参提取物的颊黏膜速溶片可提升活性成分吸收；含褐藻酸的皮肤外用溶液则用于缓解黏膜干燥。这些专利反映了行业对该技术领域的持续投入，也为后续产品开发提供了参考。
3. 7.
   已上市的含天然生物活性成分的黏膜黏附制剂
   受天然产物监管复杂性限制，目前上市产品多以非处方药或营养补充剂形式存在，未获得EMA或FDA的处方药物批准，仍需符合区域监管要求。代表性产品包括含蜂胶的MED? Propolis口腔喷雾、含甘草提取物的CankerMelts?口腔溃疡贴、含芦荟的Aloclair? Plus口腔黏膜喷雾及含芦荟、甘草酸、积雪草与绿茶儿茶素的Mucotrol?放化疗口腔黏膜炎凝胶，主要用于口腔溃疡、创伤及放化疗黏膜炎的 symptom relief，在临床中已显示出明确的疗效与患者接受度。
4. 8.
   植物源天然产物黏膜黏附给药系统的最新进展与创新
   近年该领域创新聚焦于黏膜黏附性能的精准调控与递送效率提升：硫醇化壳聚糖等硫醇化聚合物通过形成二硫键显著增强与黏蛋白的结合力，使纳米粒在结肠等部位实现长效滞留；聚合物复配技术通过不同材料的协同作用，同时优化黏膜黏附强度与药物控释行为；3D打印技术可定制化制备含儿茶素等植物成分的黏膜黏附膜，实现个性化给药与剂量精准控制；刺激响应系统（pH响应、酶响应、葡萄糖响应及炎症响应）则可根据病灶微环境变化触发药物释放，进一步提升治疗的部位特异性与安全性。这些创新持续拓展着MDDS在癫痫鼻用凝胶、结直肠癌靶向递送等领域的应用场景。
5. 9.
   制剂挑战与未来方向
   9.1 植物源黏膜黏附给药系统的设计挑战
   植物化学成分的组成易受物种来源、采收季节及提取工艺影响，导致批次间活性差异，给制剂标准化带来困难；其化学不稳定性使其在光照、高温或极端pH下易降解，进一步加剧制剂质量波动；难溶性植物成分的载药量与释放调控仍是技术难点；不同部位黏膜的组成差异、黏液快速更新及酶活性也会影响MDDS的体内滞留与药物释放；此外，规模化生产时的质量一致性控制、天然产物的监管审批复杂性及长期安全性评估，均是制约其临床转化的关键瓶颈。

9.2 未来机遇

未来研究应着力拓展口服以外的鼻腔、眼部、阴道等给药途径的临床验证，结合3D打印技术开发个性化黏膜黏附制剂；推进智能脂质载体在植物成分递送中的应用，利用其高载药量与皮肤滞留优势提升外用疗效；引入人工智能与机器学习模型，通过整合聚合物特性、药物参数、释药动力学等多维数据，快速预测黏膜黏附强度、包封率与体内性能，替代传统的试错式处方筛选；融合质量源于设计(QbD)理念与AI辅助策略，优化批次重现性与规模化生产工艺，完善药代动力学与毒理学评价体系。这些跨学科策略的整合，将推动植物源MDDS从实验室走向临床，充分释放天然产物的医疗价值。

1. 10.
   结论
   黏膜黏附给药系统是突破植物源天然产物水溶性差、稳定性不足、生物利用度低等固有缺陷的强大平台，通过延长黏膜滞留、增强药物吸收与控释，可显著提升其治疗效果并降低给药频次。该系统的性能取决于聚合物选择、制剂设计及生理环境等多因素的综合调控，其中壳聚糖是最常用的黏膜黏附材料，纳米粒是研究最深入的递送载体。尽管目前多数研究仍处于体外阶段，临床试验数量有限，但已有的药效验证、专利授权与产品上市已初步证实其转化潜力。未来需重点解决天然产物成分变异性、制剂稳定性及规模化生产等挑战，结合硫醇化聚合物、刺激响应系统、智能脂质载体与人工智能辅助设计等新兴策略，推动植物源MDDS从实验制剂向临床获批药物转化，为现代医疗保健提供更安全、高效的天然来源治疗选择。