神经酰胺诱导的内质网应激揭示了内分泌治疗耐药乳腺癌中的一个可靶向的脆弱性 开放获取

《Molecular Cancer Research》：Ceramide-induced endoplasmic reticulum stress reveals a targetable vulnerability in endocrine therapy-resistant breast cancer Open Access

　　

摘要

尽管内分泌疗法（ET）在治疗激素受体阳性乳腺癌方面取得了成功，但仍有相当比例的患者在治疗期间或治疗后出现复发，这使得ET耐药性成为一个主要的临床挑战。我们之前的研究表明，ET耐药的乳腺癌细胞中的神经酰胺水平降低，而对神经酰胺诱导的细胞死亡更加敏感。在这里，我们证明了神经酰胺在ET耐药细胞中引发了独特的转录重编程，其特征是内质网应激（EnRS）通路的上调。神经酰胺诱导的EnRS依赖于PERK，并在多种ET耐药模型中与细胞死亡有关。通过使用一种光激活的神经酰胺探针，我们确定了TRAM1是一种在ET耐药细胞中具有功能重要性的神经酰胺相互作用蛋白（CIP），它与较差的无复发生存率和更具侵袭性的乳腺癌表型相关。此外，敲低TRAM1可以模拟神经酰胺在ET耐药中的作用，从而表明其在介导神经酰胺诱导的致命作用中的作用。总的来说，我们的发现揭示了ET耐药乳腺癌细胞相对于ET敏感细胞对PERK介导的EnRS具有高度敏感性。神经酰胺可能通过与TRAM1等CIP的相互作用，导致ET耐药乳腺癌模型中的PERK激活和随后的细胞死亡。这种对神经酰胺诱导的EnRS和细胞死亡的敏感性是一个可以利用的弱点，可以用于治疗ET耐药的乳腺癌。意义：这项研究阐明了神经酰胺耗竭在内分泌疗法耐药乳腺癌细胞中的功能相关性。